临床研究

以疾病的诊断、治疗、预后、病因为目标;以病人为对象;以群体研究为主要研究方法;以医疗机构为基地的一类医学研究的总称。通过临床研究获得治疗方法的安全性和有效性。在群体中进行药物测试,以期获得剂量、药物作用、不良反应等相关资料,从而对治疗方法进行安全性有效性评价。

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深入解读近期T细胞疗法重磅级研究进展

来源:本站原创 2017-08-30 21:00

本文中,小编梳理了近年来科学家们在T细胞疗法治疗人类疾病上的重要成果,分享给大家,与大家一起学习!

【1】广州生物院嵌合抗原受体T细胞免疫治疗研究获进展

近日,白血病领域权威杂志Leukemia在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏课题组的最新研究成果。该研究构建了包含TLR2共刺激信号的第三代嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor,CAR)分子,并证明了TLR2共刺激信号提高了CAR T细胞杀伤肿瘤的功能。这一研究为天然免疫和适应性免疫在CAR T细胞治疗中的联合效应提供了理论基础,并开拓了CAR分子设计的新思路。该成果是博士研究生赖允鑫、魏新茹等在导师李鹏指导下完成的。

CAR T细胞治疗是近年来肿瘤免疫治疗领域最具影响力的疗法,其中针对CD19的CAR T已经在临床试验中获得很好的疗效。CAR分子赋予T细胞特异性识别杀伤肿瘤细胞的功能,该膜分子胞外有识别抗原的ScFv段,胞内含有传递活化T细胞和介导T细胞杀伤功能的结构域。CAR分子的设计对CAR T的最终疗效至关重要。其中共刺激分子如CD28,41-BB等为CAR T细胞的功能提供必要的辅助。然而,CAR T细胞疗法在针对其他抗原或实体瘤中作用不明显,因此CAR分子的设计还需要新的共刺激分子,以增强并维持CAR T细胞对血液瘤和实体瘤的功能。

【2】新型病毒特异性T细胞疗法 2 期临床试验效果良好

近日,美国生物技术公司 ViraCyte 公布了其在研 T 细胞免疫疗法 Viralym- M 在抗病毒感染的 2 期临床试验中的积极数据。研究结果发表在了《Journal of Clinical Oncology》上。Viralym- M 是一种通用型 T 细胞制品,它来自于健康志愿者的 T 细胞,在体外经病毒抗原刺激和扩增后成为病毒特异的 T 细胞。在输入患者体内后可以同时对抗多达 5 种常见病毒。

ViraCyte 公司位于美国休斯敦,专注于帮助免疫系统严重削弱的患者恢复对抗病毒入侵的免疫力,包括接受造血干细胞移植(HSCT)的患者和艾滋病患者等。这些患者中的 T 细胞无法发挥正常功能,会导致体内潜伏的病毒重新激活而危及患者生命。

【3】Cancer Res:科学家有望开发治疗癌症的新型T细胞疗法

DOI:10.1158/0008-5472.CAN-16-1922

近日,一项刊登在国际杂志Cancer Research上的研究报告中,来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心的研究人员利用一种新型的表面分子“武装”免疫细胞,当遇到一种肿瘤用来伪装躲避机体免疫系统的特殊蛋白时,这些“武装”的免疫细胞就会产生积极响应,相关研究或为后期研究人员开发治疗癌症的新型疗法提供新的希望。

随着数百万人被影响,如今癌症依然是全球人群中最为流行的一种疾病,而且科学家们正在研究开发新型的癌症治疗方法,有时候他们重点会对机体自身的免疫系统进行研究。研究者Elfriede N??ner解释道,由于癌症是从机体自身的细胞演变而来,对于机体免疫系统而言很难将正常细胞和有害细胞区分开来,但有很多种方法能够支持免疫系统来帮助识别和抵御癌细胞。

【4】JCI:不可思议!实验性T细胞疗法减缓了93%的恶性白血病患者病情

http://www.jci.org/articles/view/85309

近日,刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的一项研究报告中,来自弗雷德哈钦森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Centre)的研究人员进行了一项抵御恶性白血病的实验性免疫疗法临床试验,通过该临床试验,研究人员得到了非常意外的结果。

试验中研究人员对29名晚期白血病患者进行研究,这些患者用尽了所有可用到的治疗手段,当进行了这项临床试验后,研究者发现有27名患者的病情都进入了缓解期,也就是说该疗法的成功率达到了不可思议的93%,而其中一名在进行第一次试验时失败的患者,当第二次试验加大药物剂量时该名患者的病情也发生了缓解。

这项试验仅仅是早期试验,而且并不是所有的患者的病情都发生了缓解,然而研究者们认为这距离开发有效治疗白血病的手段又近了一步;研究者指出,对其它疗法没有任何反应的患者或许会对另外一些治疗手段产生良好的反应。Cameron Turtle指出,进入临床试验的患者真正地限制了治疗的手段,但实际上他们却得到了良好的反应,这些患者的病情出现了缓解。

【5】Immunity:重大进展!利用新型CAR-T免疫疗法治疗实体瘤

doi:10.1016/j.immuni.2016.05.014

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptors, CAR)T细胞(CAR-T)是对病人自己的T细胞经过基因修饰而构建出的,在治疗血癌上取得成功,但是利用CAR-T治疗实体瘤并不那么成功,这是因为正常组织含有CAR-T靶向的蛋白,因而,CAR-T不仅攻击肿瘤,也会攻击正常组织。

如今,在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员描述了他们经过基因修饰设计出一种识别一种组合物--由一种已知的癌症相关表面蛋白和一种癌症相关糖分子组成---的CAR能够用于CAR-T免疫疗法中以便治疗一系列实体瘤。他们在胰腺癌模式小鼠体内证实了这种新的CAR-T疗法的有效性。相关研究结果于2016年6月21日在线发表在Immunity期刊上,论文标题为“Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma”。

【6】Science突破:让CAR-T更“持久”

10月27日,发表在Science杂志上题为“The epigenetic landscape of T cell exhaustion”的论文中,Dana-Farber 癌症研究所、哈佛医学院、加州大学伯克利分校等机构的科学家们发现,在慢性病毒感染的小鼠中,不同于能够有效对抗感染或癌症的T细胞,“耗竭(exhausted)”T细胞受一组不同的分子回路(molecular circuits)控制。

这一研究结果提出了增加CAR-T疗法持久力的一种途径。

“耗竭”T细胞究竟是什么?

多年以来,科学们一直知道,与完全致力于对抗疾病的功能性T细胞相比,“耗竭”T细胞有着不同的基因模式。但两者之间这些差异的实际程度仍不清楚。其中,一个比较明显的区别是,“耗竭”T细胞会表达PD-1。这一分子能够发挥“刹车”功能。研究发现,利用检查点抑制剂阻断PD-1能够修复这类T细胞的癌症杀伤“热情”。

【7】Science:癌症免疫疗法重大突破,利用他人的T细胞抵抗癌症

doi:10.1126/science.aaf2288

在一项新的研究中,来自荷兰癌症研究所、挪威奥斯陆大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员在癌症免疫疗法上取得新的突破,他们证实即便一个人自己的T细胞(一类免疫细胞)不能够识别和抵抗他们自身的肿瘤,但是其他人的T细胞可能会做到这点。相关研究结果于2016年5月19日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires”。

这项研究证实将来自癌细胞的发生突变的DNA加入到来自健康供者的T细胞中能够让健康供者的T细胞产生免疫反应。在将来自这些供者T细胞的特定组分导入回到癌症病人的T细胞中后,研究人员能够让癌症病人自己的T细胞识别癌细胞。

作为一个快速发展的领域,癌症免疫疗法旨在开发让人体自己的免疫系统抵抗癌症的技术。有多种可能的原因能够阻止T细胞识别癌细胞。首先,T细胞的活性受到很多能够干扰它们功能的抑制因素的控制,而且让这些抑制因素失效的疗法如今正在很多人类癌症中开展测试。其次,在一些病人体内,免疫系统可能并不会在第一时间将癌细胞作为异常细胞加以识别。也因此,帮助免疫系统更好地识别癌细胞是癌症免疫疗法的主要目标之一。

【8】Science子刊:晚期淋巴瘤病人经CAR-T细胞免疫疗法治疗后病情完全缓解

doi:10.1126/scitranslmed.aaf8621

在一项新的研究中,参与由美国弗雷德-哈金森癌症研究中心领导的一项早期免疫疗法临床试验的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)病人之前用尽了多种常规的癌症治疗手段,但是在他们的免疫细胞经过基因改造后变成癌症抵抗者后,他们体内的晚期肿瘤完全消失了。这些短期的结果是用于治疗血癌的这些经过基因修饰的被称作CAR-T细胞的免疫细胞的备受关注研究的最新成果。相关研究结果发表在2016年9月7日那期Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Immunotherapy of non-Hodgkin’s lymphoma with a defined ratio of CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptor–modified T cells”。

在这项临床试验中,32名参与者在进行化疗(被称作淋巴细胞删除)后接受CAR-T细胞灌注,其中化疗的目的是为随后灌注的CAR-T细胞进入病人体内腾出空间。研究人员发现在一组11名病人先接受两种药物化疗再接受中等剂量CAR-T细胞灌注后,这些CAR-T细胞最为有效地摧毁癌症。这11名病人中的7人(64%)进入病情完全缓解。

【9】Science:重大突破!利用CAAR-T细胞疗法靶向治疗自身免疫疾病

doi:10.1126/science.aaf6756

在一项新的研究中,来自美国、意大利和瑞士的研究人员发现一种方法将导致自身免疫疾病的一部分制造抗体的B细胞清除,同时不会伤害免疫系统其余部分。他们研究的一种自身免疫疾病被称作寻常性天疱疮(pemphigus vulgaris, PV),在这种疾病中,病人自己的免疫细胞攻击一种在正常条件下将皮肤细胞粘附在一起的被称作桥粒芯蛋白-3(desmoglein-3, Dsg3)的蛋白。相关研究结果于2016年6月30日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease”。

当前的自身免疫疾病治疗药物,如强的松和利妥昔单抗,抑制免疫系统大部分,让病人容易患上潜在致命性的机会性感染和癌症。

研究人员证实利用他们的新技术,他们成功地治疗了PV模式小鼠所患的这种致命性的自身免疫疾病,同时没有明显的能够伤害健康组织的脱靶效应。

【10】Nature:发现新的T细胞亚型或有助治疗类风湿性关节炎

doi:10.1038/nature20810

在一项新的研究中,来自美国、英国和瑞典的研究人员仔细地分析了来自类风湿性关节炎病人的免疫细胞,揭示出一个新的T细胞亚型通过与其他的免疫细胞合作来促进外周组织中的炎症产生。这项研究是利用能够对少量细胞进行详细分析的技术开展的。它为研究这种疾病生物学机制打开一个关键的窗口期,并且提示着一种用于开发更加精确的和更加强效的疗法的策略。相关研究结果于2017年2月1日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Pathologically expanded peripheral T helper cell subset drives B cells in rheumatoid arthritis”。

论文第一作者、美国布莱根妇女医院人类免疫学中心联席主任Deepak Rao说,“尽管最新的类风湿性关节炎疗法已有助改变我们治疗这种疾病的能力,但是它们都是以一种全局的非特异性的方式阻断免疫系统中的组分。我们的结果有助阐明一种有望开发疗法的途径:更加精确地关注最为相关的免疫细胞。”

【11】T细胞疗法可将癌症患者的生存期延长数年

免疫学家Michel Sadelain在2007年时首次对一种经过基因工程改良的抗癌性T细胞进行试验时,他努力寻找着愿意参与该试验的患者。他所提出的治疗方案是:从肿瘤患者体内分离一些T细胞,利用基因工程技术对其进行改良,使其具有肿瘤识别能力,随后再将T细胞注射回患者体内;小鼠研究已经表明这种治疗方法具有可行性。但是Sadelain却并没有因为同事拒绝提供患者而迁怒于他们。他说:“我所提出的治疗方案听上去的确很像科幻小说。”“25年以来我一直都在思考这个问题,时至如今我仍然对自己说,‘这个想法真疯狂呀’。”

自那时起,Sadelain与其他研究团队将这个“疯狂想法”应用到一些常规疗法无效的患者中,获得了一些早期的研究结果,表明这个“疯狂想法”能够彻底消除患者所有的白血病症状。这种治疗方法被称为过继性T细胞转移(adoptive T-cell transfer)。如今,他在纽约市斯隆凯特琳癌症纪念中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的研究团队正在努力将过继性T细胞转移治疗提供给众多要求参与试验的患者。(生物谷Bioon.com)

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