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神经干细胞最新研究进展

来源:本站原创 2017-08-30 06:45

2017年8月30日/生物谷BIOON/---神经干细胞(neural stem cell)是指存在于神经系统中,具有分化为神经神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的潜能,从而能够产生大量脑细胞组织,并能进行自我更新,并足以提供大量脑组织细胞的细胞群。需要注意的是,在脑脊髓等所有神经组织中,不同的神经干细胞类型产生的子代细胞种类不同,分布也不同。 神经干细胞的治疗机理是:(i)患病部位组织损伤后释放各种趋化因子,可以吸引神经干细胞聚集到损伤部位,并在局部微环境的作用下分化为不同种类的细胞,修复及补充损伤的神经细胞。由于缺血、缺氧导致的血管内皮细胞、胶质细胞的损伤,使局部通透性增加,另外在多种黏附分子的作用下,神经干细胞可以透过血脑屏障,高浓度的聚集在损伤部位;(ii)神经干细胞可以分泌多种神经营养因子,促进损伤细胞的修复;(iii)神经干细胞可以增强神经突触之间的联系,建立新的神经环路。

神经干细胞应用中存在的问题:建立的神经干细胞系绝大多数来源于鼠,而鼠与人之间存在着明显的种属差异;神经干细胞的来源不足;部分移植的神经干细胞发展成脑瘤;神经干细胞转染范围的非选择性表达及转染基因表达的原位调节等等。

基于此,小编针对近年来神经干细胞研究取得的进展进行一番盘点,以飨读者。

1.Nature:重磅!发现下丘脑中的一小群成体神经干细胞控制衰老
doi:10.1038/nature23282

在一项新的研究中,来自美国阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员发现大脑下丘脑中的干细胞调控衰老如何快速地在身体中发生。这一发现是在小鼠体内取得的,可能导致人们开发出阻止年龄相关疾病和延长寿命的新策略。相关研究结果于2017年7月26日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Hypothalamic stem cells control ageing speed partly through exosomal miRNAs”。

通过研究下丘脑中的成体神经干细胞是否是衰老的关键,这些研究人员首先研究了当健康小鼠变老时这些干细胞的命运。当这些小鼠大约10个月大(在常见的衰老迹象开始出现前几个月)时,下丘脑中的成体神经干细胞数量开始下降。大约2岁大时,小鼠下丘脑中的大多数成体神经干细胞消失了。

这些研究人员接下来想要了解这种干细胞的逐渐减少是否确实导致衰老,而不仅是与它相关联。为此,他们选择性地破坏中年小鼠下丘脑中的成体神经干细胞,结果发现相比于对照小鼠,这种破坏极大地加快衰老,而且这些下丘脑干细胞遭受破坏的小鼠死得更早。

Cai博士和他的同事们发现下丘脑干细胞似乎通过释放被称作微RNA(microRNA, miRNA)的分子来发挥它们的抗衰老效应。

这些研究人员提取了来自下丘脑干细胞的含有miRNA的外泌体,将它们注射到两组小鼠---下丘脑干细胞已被破坏的中年小鼠和正常的中年小鼠---的脑脊髓液中。他们发现通过开展组织分析和行为测试(涉及评估这些小鼠的肌肉耐力、协调、社交行为和认知能力上的变化),这种处理方法显著地延缓衰老。

2.Stem Cell Rep:中美科学家成功利用电场引导神经干细胞治疗脑损伤
doi:10.1016/j.stemcr.2017.05.035


近日,一项刊登在国际杂志Stem Cell Reports上的研究报告中,来自加利福尼亚大学等机构的研究人员通过研究发现,利用电场或能够引导神经干细胞移植到大脑中的特定位点,相关研究或为研究人员开发新方法来有效引导干细胞对大脑损伤修复提供新的思路和希望。文章中,研究者阐明了如何利用电场来指导伤口的愈合,损伤的组织能够产生微弱的电场,研究人员揭示了这些电场如何吸引细胞进入到伤口帮助愈合。

天然的神经干细胞位于大脑深处(脑室下区和海马体),其能够发育成为其它大脑组织;为了修复大脑皮层的损伤,这些细胞不得不进行一些远距离的迁移,尤其是在人类的大脑中,而移植的干细胞或许就需要进行迁移来寻找大脑损伤的区域。这项研究中,研究人员利用大鼠开发了一种干细胞移植模型,他们将人类的神经干细胞置于吻侧迁移流(rostral migration stream,RMS)中,吻侧迁移流是大鼠大脑中携带细胞进入嗅球的一种途径,而嗅球能够控制动物的嗅觉,细胞能够发生迁移部分是因为脑脊髓液的流动,部分是在化学信号的驱动下进行的。

通过在大鼠大脑中应用电场,研究者发现他们可以促进移植的干细胞抵御流体逆流而上在大脑中寻找其它位点,在治疗后这些移植的干细胞能够在新的位点停留数周或数月时间;最后研究者Zhao说道,在大脑中对干细胞进行电场“动员”和引导或许就能够为我们提供一种新方法来促进干细胞疗法对大脑疾病、中风和损伤进行治疗。

3.Science:较远处的大脑区域选择性招募神经干细胞
doi:10.1126/science.aal3839
新的神经元(白色)进入嗅球,即大脑中加工气味信号的区域。图片来自University of Basel, Biozentrum。

神经干细胞持续存在于成年哺乳动物大脑中,并且在一生当中产生新的神经元。在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学和瑞士巴塞尔大学的研究人员报道远距离的大脑连接能够靶向干细胞微环境中不同的神经干细胞群体,并且促进它们发生分化,产生特定的嗅球神经元亚型。这允许在成年大脑中“按需”产生特定类型的神经元。相关研究结果于2017年6月15日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Hypothalamic regulation of regionally distinct adult neural stem cells and neurogenesis”。

我们的大脑在一生当中产生新的神经元。多种刺激信号促进这种微环境中的神经干细胞形成迁移到它们的作用部位的神经元。在一种模式小鼠中,巴塞尔大学生物中心的Fiona Doetsch教授及其团队如今能够证实作为对进食作出的反应,下丘脑中的进食相关神经元促进不同类型的神经干细胞增殖和成熟为特定的神经细胞。下丘脑是很多生理学功能的大脑控制中心。

4.神经干细胞疗法或有望治疗机体脊髓损伤
新闻来源:Neural stem cell therapies could eventually play a role in treating spinal cord injuries


近日,来自卡塔尔、美国、埃及等多个国家的研究人员通过研究发现,在注射神经干细胞的数个月后,大鼠损伤的脊髓结构就会表现出组织再生的迹象;来自卡塔尔大学生物医学研究中心的研究者Hany Marei表示,据估计,全球大约有250万人会因多种类型事故和跌落而患上脊髓损伤,我们还需要进行更多研究来调查干细胞在治疗包括脊髓损伤等多种类型神经疾病上的潜力。

研究小组从大脑嗅球结构中分离到了特殊的神经干细胞,这些干细胞能够特异性地分化成为神经组织,当患者进行手术分离脑部肿瘤期间研究者就能够从患者大脑中分离出嗅球结构;这项研究中,研究者首先对神经干细胞进行遗传工程化操作使其携带一种能够在显微镜下发荧光的蛋白,随后对这些干细胞进行培养,他们发现这些干细胞能够分化成为多种类型的神经系统细胞。

接下来研究者将这些干细胞注射到脊髓被切断的大鼠机体中,随后对大鼠损伤区域的组织样本进行定期检测(一直持续到第八周),研究者将未接受干细胞注射大鼠的研究结果、接受干细胞注射的大鼠的相关研究、以及接受假手术(并没有完全切除脊髓)的大鼠的研究结果进行对比,在对照组中他们并未观察到任何组织恢复的迹象;然而在接受神经干细胞注射的损伤大鼠机体中研究者发现,这些干细胞能够分化为三种类型神经细胞:少突神经胶质细胞、星状细胞以及神经元细胞;星状细胞主要负责产生保护神经细胞的保护性髓鞘结构;同时研究者还发现这些大鼠并没有任何免疫排斥的迹象。

5.《Neuron》封面焦点文章揭示神经干细胞从胚胎维持到成年的新调控机制
doi:10.1016/j.neuron.2017.06.047


2017年7月19日,清华大学医学院沈沁课题组在神经生物学顶级学术期刊《Neuron》上封面文章的形式在线发表了题为” Persistent expression of VCAM1 in radial glial cells is required for the embryonic origin of postnatal neural stem cells (VCAM1在放射状胶质细胞中的持续表达是神经干细胞从胚胎维持到成年的必要条件)”的研究论文。

该论文报道了细胞膜蛋白血管细胞粘附分子1 (VCAM1) 的表达伴随着神经干细胞从胚胎期活跃分裂状态转变为缓慢增殖,并延续至出生后的静息(quiescent)维持期。通过区域性的富集以及在背侧端脑 (dorsal forebrain) 和腹侧端脑 (ventral forebrain) 对β-catenin信号通路的不同调节作用,VCAM1在神经干细胞发育过程中持续维持了神经干细胞特性。

6.《细胞—通讯》 :神经干细胞或能转化为血管
doi:10.1016/j.celrep.2017.03.065


神经干细胞(neural stem cell)是指存在于神经系统中,具有分化为神经神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的潜能,从而能够产生大量脑细胞组织,并能进行自我更新,并足以提供大量脑组织细胞的细胞群。近日,刊登于《细胞—通讯》期刊上的新研究显示,来自成年颈动脉体的神经干细胞能转化成神经元和血管。这一发现或对如儿童肿瘤或帕金森等疾病的疗法的发展产生影响。

研究人员为了验证成人颈动脉体干细胞(CBSCs)的可塑性,将人类神经嵴来源的CBSCs导入携带荧光标记的转基因小鼠体内。结果显示,CBSCs除了在神经形成中已知的作用外,还能够经历内皮细胞分化,有助于在适应缺氧环境中,器官神经和血管生成。

7.神经干细胞为RNA提供高速通道 背后机制或将决定大脑细胞总数
doi:10.1016/j.cub.2016.10.040

美国杜克大学官网1日发布公告称,该校科学家利用显微成像技术首次发现,神经干细胞为许多RNA(核糖核酸)分子和其他蛋白分子提供高速通道,帮助这些分子快速移动到大脑外层。他们在可视化这一过程中还发现,一种与脆性X染色体综合征有关的蛋白质缺失与这些分子移动具有重要关联。相关研究在线发表于美国《当代生物学》杂志上。

长期以来,科学家们认为神经干细胞像神经细胞一样需要长距离运送mRNA(信使核糖核酸)等各种分子,但这次显微镜跟踪成像首次发现,mRNA能自行沿着神经干细胞通道高速移动。“荧光标记过的mRNA有时会停下休息,有时会一直前行,就像它们自己拥有意识。”论文高级作者、杜克大学分子遗传学与微生物学副教授德布拉·西尔弗说,“新发现令人激动,这些分子运动对神经干细胞后续发育选择起着关键作用。”

研究大脑深处组织能够用到的工具非常有限,而西尔弗团队提供了一种可视化的全新技术,还能用荧光标记将干细胞末端与其他部位隔开单独观察,可以看到新蛋白在末端的形成过程。

8.PNAS:血管在神经干细胞增殖中发挥关键作用
doi:10.1073/pnas.1613113113


在一项新的研究中,来自英国伦敦大学学院的研究人员以小鼠为研究对象,揭示出血管在神经干细胞增殖中发挥着至关重要的作用,从而使得大脑在子宫中生长和发育。

这项研究表明血管能够增加一种活的有机体中的神经干细胞数量。这可能在设计一种旨在再生神经系统中患病的或受损的部分的干细胞疗法中发挥着重要作用。相关研究结果于2016年11月4日在线发表在PNAS期刊上,论文标题为“Regulation of embryonic neurogenesis by germinal zone vasculature”。

论文第一作者、伦敦大学学院眼科学研究所科学家Mathew Tata解释道,“我们发现血管在告诉神经干细胞何时和如何增殖中发挥着一种关键性的作用。我们研究缺乏血管蛋白NRP1的小鼠脑干中的神经干细胞行为,其中大脑中的这一部分在控制呼吸和心率等基础过程中发挥着特别重要的作用。在脑干的神经源性区域阻止血管生长会干扰正常的神经元产生,导致神经干细胞丢失它们的增殖能力。因此,在脑干的生长完成之前,神经干细胞从脑干中消失,因此缺乏NRP1的小鼠最终拥有更小的脑干。”

9.Cell Stem Cell:挑战常规!神经干细胞能够控制自己的命运
doi:10.1016/j.stem.2016.07.003


迄今为止,人们一直认为干细胞分化依赖于它们所在的环境。如今,在一项新的研究中,来自瑞士巴塞尔大学的一个研究团队首次描述了海马体神经干细胞通过蛋白Drosha调节它们自己的细胞命运的机制。相关研究结果于2016年8月18日在线发表在Cell Stem Cell期刊上,论文标题为“Multipotency of Adult Hippocampal NSCs In Vivo Is Restricted by Drosha/NFIB”。

在这项新的研究中,来自巴塞尔大学生物医学系的Verdon Taylor教授和他的团队如今发现成年海马体神经干细胞的命运不仅由它们的局部微环境所控制,而且也由一种细胞内在性的机制所控制。他们的研究描述了酶Drosha在这种机制中发挥着至关重要的作用。Drosha让成年海马体神经干细胞中的NFIB mRNA发生降解,阻止这种分化为少突胶质细胞所必需的转录因子表达,因而阻断它们的发育和让这些神经干细胞偏好地分化为神经元。

10.Cell Stem Cell:常被人忽视的脉络丛竟能调控大脑中的神经干细胞
doi:10.1016/j.stem.2016.06.013

在一项新的研究中,来自瑞士巴塞尔大学生物中心的Fiona Doetsch教授团队发现作为大脑中很大程度上被忽视的产生脑脊髓液的结构,脉络丛(choroid plexus)在调节成体神经干细胞中发挥重要的作用。这项研究也证实脉络丛分泌的信号在影响干细胞行为的衰老期间发生动态变化。相关研究结果于2016年7月21日在线发表在Cell Stem Cell期刊上,论文标题为“Age-Dependent Niche Signals from the Choroid Plexus Regulate Adult Neural Stem Cells”。

Doetsch团队发现脉络丛分泌脑脊髓液中众多重要的信号因子,这些信号因子在一生当中调节神经干细胞中发挥着重要作用。在衰老期间,神经干细胞分裂水平和新的神经元形成数量下降。该团队证实尽管神经干细胞仍然存在于衰老的大脑中,也能够分裂,但是它们更少这样做。论文第一作者Violeta Silva Vargas解释道,“一种原因就是在老化的脉络丛中的信号是不同的。因此,神经干细胞在衰老期间接受到不同的信息,更不能够形成新的神经元。换言之,破坏神经干细胞在这个大脑区域中的健康状态。但是真正令人惊讶的是,当将衰老的神经干细胞与来自年轻的脊髓液中的信号一起培育时,它们仍然能够经激活后进行分裂---表现得象年轻的神经干细胞那样。”

11.Cell子刊:快速获得人类神经干细胞构建3D大脑
doi:10.1016/j.stemcr.2016.07.017


来自美国塔夫茨大学的研究人员开发了一种获得具有快速分化能力的人类神经干细胞的新技术,获得的神经干细胞可以用于包括人类大脑三维模型构建在内的多种组织工程学研究,相关研究结果发表在国际学术期刊Stem Cell Reports上。

根据文章介绍,研究人员可以把人类成纤维细胞和脂肪来源干细胞转变成稳定的人类诱导神经干细胞系,这些干细胞可以在最短四天内就获得活跃神经元的特征,通常这一分化过程需要大约四个星期。获得的神经干细胞可以被冻存,无限传代,同时还具有一些独特属性让它们能够在体外与其他细胞类型一起生长。研究人员在鸡胚胎早期阶段注入人类诱导神经干细胞,发现这些细胞可以融入中枢神经系统和外周神经系统。

这并非第一次获得人类诱导神经干细胞的研究,但是这项研究让这一过程变得更加简单快速,相比于现有的操作流程也更加可靠。

12.Stem Cells Transl Med:MRI引导的神经干细胞运输方法有望治疗多种神经性疾病
doi:10.5966/sctm.2016-0269

最近,一项刊登于国际杂志Stem Cells Translational Medicine上的研究报告中,来自国外的研究人员通过研究开发了一种有效的方法,能够将神经干细胞成功运输到大脑中,或有望帮助科学家们开发干细胞疗法来治疗神经性障碍。

文章中,研究者Marcel Daadi及其同事希望通过开发这种技术能够帮助治疗遭受神经性疾病折磨的患者,比如帕金森疾病、中风和外伤性脑损伤等,他表示,我们开发的干细胞能够转化成为多巴胺能细胞,随着时间流逝,帕金森疾病患者机体就会不断失去多巴胺能细胞,而这种新型的MRI引导技术就能够通过植入多巴胺能细胞来帮助科学家们进一步治疗患者的疾病。

这项研究中,研究者开发的这种新型运输干细胞运输系统具有低侵入性和高准确性的特点,其能够将干细胞准确运入大脑中的基底核部位,大脑的基底核能够帮助控制运动技能。研究者在狒狒机体中检测了这种技术,结果表明其不仅能够进行有效的靶向运输,而且还能够使得注入的细胞得到跳动式的分散,这就意味着细胞不会以稳定的速率进行释放,而是会出现分散式的释放,这些注射的细胞就能够很好地在宿主大脑中分散并且不断发挥功能。

13.Science:英国科学家揭示神经干细胞重回静默状态的重要机制
doi:10.1126/science.aaf4802

近日,著名国际学术期刊Science刊登了英国弗朗西斯克里克研究所-米尔希尔实验室研究人员的一项最新研究进展,在这篇文章中他们发现了增殖状态下的神经干细胞如何重新回到静默状态,从而维持神经干细胞池的平衡。

在这项研究中,研究人员发现E3连接酶Huwe1是增殖状态下的成年小鼠海马体神经干细胞回到静默状态的一个必要分子。Huwe1能够通过泛素化降解系统使增殖状态下的海马体神经干细胞中促进细胞增殖的转录因子Ascl1变得不稳定,进而阻止细胞周期蛋白D的积累促进增殖细胞回到静默状态。当神经干细胞回到静默状态,增殖的神经干细胞池会逐渐耗竭。

研究人员认为长期维持海马体神经元生成需要依赖于快速降解这种关键的促激活因子使神经干细胞回到一种暂时性的静默状态。

14.神经干细胞有助找回遗失的记忆:或能取自皮肤
doi:10.5966/sctm.2015-0270


即便是成人的大脑,其可塑性也比人们原本想象的要强很多,但随着年龄的增长,不少人最终也难免罹患痴呆和认知功能缺失等疾病。不过,美国科学家最新研究表明,未来有望利用神经干细胞再生人脑细胞,帮助恢复记忆。

据每日科学网站报道,最近,美国再生医学研究所副主任阿什克·谢蒂及其团队将提取的神经干细胞移植到海马体中,发现其帮助恢复了记忆。相关研究发表在《干细胞转化医学》杂志上。

该团队最新研究发现,将神经干细胞移植到年轻动物的海马体和年老动物的海马体中获得了同样的效果。这些移植的神经干细胞不仅活了下来,而且还能分化、再生,这有助于治疗与年龄增长相关的神经退行性疾病。

谢蒂表示,相比胎儿神经元,神经干细胞等多能干细胞能忍受移植过程中大脑微环境缺氧和创伤,从而取得比间接核分裂或相对成熟神经元更好的效果。在中风及大脑创伤条件下,神经干细胞同样可以反馈受伤信号并取代一些丢失的大脑皮质神经元。

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