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心脏干细胞研究最新研究

来源:本站原创 2017-08-29 20:49

2017年8月29日/生物谷BIOON/---心肌细胞一直被认为是终末分化细胞,仅通过肥大来适应增强的工作和对疾病补偿。然而在过去的几年中,大量证据显示无论在正常还是病理状态下,成体心肌组织中均存在具有特异性心肌分化潜能的多能干细胞,即心脏干细胞(cardiac stem cells,CSCs, 也译作成体心肌干细胞)。它的主要细胞生物学特性包括:具有克隆能力,能够自我更新并具有多能性;能在体内外分化为心肌细胞、内皮细胞及血管平滑肌细胞等心脏结构细胞;可在心肌损伤局部激活、迁移。还有研究表明,成年哺乳动物的心脏中存在心脏干细胞巢(cardiac stem cell niches,CSCNs)结构,位于心肌细胞间,是由细胞和细胞间质构成的椭圆形结构。

就目前研究来看,心肌干细胞主要分为C-kit+细胞、心球细胞、Sca-1+细胞、SP细胞、Isl1+细胞。其中C-kit+细胞和心球细胞研究及应用最为广泛。

基于此,小编针对过去几年心脏干细胞研究取得的进展,进行一番梳理,以飨读者。

1.Circulation:来自心脏病患者的心脏干细胞可能是有害的
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.023527

除了移植和“令人惊奇的”干细胞疗法之外,患上严重的终末期心力衰竭的病人就很少有其他的治疗选择。但是在一项新的研究中,来自以色列特拉维夫大学的研究人员发现干细胞疗法事实上可能会伤害心脏病患者。

这项研究探究了利用来自宿主患者的细胞修复组织的现行方法,并且声称这能够对心脏病患者是有害的或有毒性的。相关研究结果发表在2017年6月6日的Circulation期刊上,论文标题为“Left Ventricular Dysfunction Switches Mesenchymal Stromal Cells Toward an Inflammatory Phenotype and Impairs Their Reparative Properties Via Toll-Like Receptor-4”。

特拉维夫大学赛克勒医学院教授Jonathan Leor说,“我们发现,与大众的看法相反的是,源自患病心脏的组织干细胞并不会促进受损的心脏愈合。再者,我们发现这些干细胞受到炎性环境的影响,并且产生炎症。这些受影响的干细胞甚至可能加剧已患病心肌受到的损伤。”

2.Eur Heart J:这种干细胞技术或可通过扭转老化心脏而延长寿命!
doi:10.1093/eurheartj/ehw240


新的研究表明,年轻的心脏干细胞可能能够恢复老化的心脏,甚至可能扭转其他衰老迹象。

来自加利福尼亚州洛杉矶的雪松 - 西奈心脏研究所的研究人员发现,从新生儿心脏注射的专门的干细胞注射到老年鼠体内似乎恢复了老年动物的心脏功能。

研究人员调查从实验室饲养的新生大鼠采集心源性细胞,并将其注入大约22个月龄的老年大鼠的心脏。他们还治疗了同一年龄的另一组大鼠,作为对照组,用盐水注射代替心源性细胞。然后他们将这两组与年龄约4个月的老鼠进行比较。在治疗前,在基线时,大鼠进行心脏功能,运动能力和各种血液标志物的测试。然后在治疗后一个月重复测试。之前和之后测试的比较显示不仅在心脏本身,而且在其他标志物中有改善的迹象。

用专门的干细胞治疗的老鼠也在其心脏细胞中具有更长的端粒,表明它们的心脏比对照大鼠的老化年龄更小。

最后,与没有接受年轻细胞的老鼠相比,治疗的大鼠也将运动能力提高了20%。

仔细检查后,该团队发现了一种可能的解释,说明了心源性细胞的复兴效果。资深作家EduardoMarbán解释说:“他们分泌了充满信号分子如RNA和蛋白质的小囊泡,”Cedars-Sinai心脏研究所主任医师教授EduardoMarbán解释说。他补充说:“年轻细胞的囊泡似乎包含了所有必要的指示来扭转老化。”

3.Nat Commun:突破!科学家成功开发出新版本干细胞 或具有强大的治疗潜力
doi:10.1038/NCOMMS13724

最近,一项发表在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自北卡罗来纳州立大学、中国郑州大学第一附属医院等机构的研究人员通过研究开发出了一种合成版本的新型心脏干细胞(Cardiac stem cell, CSC),相比天然干细胞而言,这些合成细胞能够提供一定的治疗潜力,同时还能够降低干细胞疗法相关的疾病风险,此外研究者开发的这种新型干细胞还具有一定的稳定性,该技术有望帮助开发其它类型的干细胞

干细胞疗法能够通过促进机体内源性修复来发挥作用,也就是说,其能够通过分泌一些旁分泌因子(paracrine factors)来帮助损伤的组织进行修复,这些旁分泌因子包括蛋白质和遗传物质,当干细胞疗法能够对疾病进行有效治疗时,往往也会诱发机体肿瘤的生长和免疫排斥反应的产生,此外这些干细胞自身都非常脆弱,在其被使用之前需要进行包括储存等一系列重要的过程。

4.Biomaterials:新技术攻克心脏干细胞疗法的一大困难
doi:10.1016/j.biomaterials.2014.06.031


干细胞治疗是一种很有前途的手段,用于修复由心脏病发作导致的心脏组织损坏。然而,心脏干细胞疗法目前还存在着一大技术障碍。

当进行细胞移植后,细胞保留永远是有问题的,特别是对于心脏修复来说是特别困难的,因为心脏泵可以将移植细胞“冲洗”出器官,那么移植的细胞要么消失,要么会在其他器官中死亡。

研究人员一直试图解决保留心脏干细胞的问题,让这些细胞在它们应该呆的地方,呆足够长的时间,并让它们“安顿”下来,开始工作。在2010年,研究表明,将铁纳米颗粒附加在心脏干细胞上,并使用磁场,有可能将这些移植细胞保持在应该呆的地方。

5.Circulation Res:心脏干细胞疗法作用机制仍是个谜
doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.307647


在众多的临床试验中,科学家们将不同类型的祖细胞(progenitor cell)注射到病人体内有助治疗受损的心脏。在某些情况下,病人的确具有更好的心脏功能,但是究竟是如何导致的?科学们家之间对这个问题一直存在分歧。根据一项新的针对大鼠的研究中,研究人员发现注射入体内的祖细胞本身并不是通过增殖产生新的心肌细胞而导致心脏功能改善。相关研究结果于2016年2月2日在线发表在Circulation Research期刊上,论文标题为“Long-Term Outcome of Administration of c-kitPOS Cardiac Progenitor Cells After Acute Myocardial Infarction: Transplanted Cells Do Not Become Cardiomyocytes, but Structural and Functional Improvement and Proliferation of Endogenous Cells Persist for At Least One Year”。

“这些细胞并不会变成成体心肌细胞”,论文共同作者、美国路易斯维尔大学医学院心脏细胞疗法研究员Roberto Bolli说,“因此,其中的机制显然是一种旁分泌作用,即这些细胞释放某种让心脏变得更好的‘物质’。最重要的问题是‘这种物质是什么?’”

Bolli团队研究人员研究了所谓的c-kit +细胞的命运,其中c-kit +细胞是从心脏中收集的祖细胞,之所以被称作这种名字,是因为这些细胞存在一种特定的激酶。c-kit +细胞在制造心肌中的作用一直是科学家们之间长期争论的来源:一些研究发现没有证据证实它们在体内产生新的心肌细胞,而其他的研究得出的结论是,如果条件合适的话,它们确实能够制造心肌。

6.Cell Stem Cell:科学家将成纤维细胞成功重编程形成心脏祖细胞
doi:10.1016/j.stem.2015.12.001

通过遗产性地重编程哺乳动物机体中常见类型的细胞,来自威斯康星大学的研究人员成功地制造出了主要的心脏细胞,即用于形成发育心脏的原始祖细胞,相关研究刊登于国际杂志Cell Stem Cell上。文章中研究者报道了他们可以将小鼠的成纤维细胞成功编程产生诱导的心脏祖细胞(cardiac progenitor cells),他们所利用的技术可以有效控制并且制造心脏中的三种主要的心脏细胞,如果其可以在人类细胞中复现,那么有一天或许就可以帮助治疗多种心脏疾病。

利用5种基因研究人员就可以将成纤维细胞推回至发育阶段,进而转变成为制造心肌细胞、平滑肌细胞和内皮细胞的心脏祖细胞,这种诱导性的心脏祖细胞可以制造数亿万个关键的心脏细胞,从而提供丰富的原料来供研究者们在培养皿中对心脏细胞进行研究,进而进行多种化合物的安全性及有效性的测试。

研究人员Kamp说道,因为重编程的细胞处于高度活跃的分裂之中,因此我们可以相对容易地制造出数亿个细胞;本文研究就好像是逆向工程的练习一样,首先观察在小鼠胚胎心脏发育过程中的关键遗传因子,随后利用这些遗传因子来诱导成纤维细胞退回至心脏发育的路径;而工程化的心脏祖细胞的优势在于其并不像所有通用的多能干细胞一样,来源于成纤维细胞的诱导性祖细胞对于心脏细胞系是专一的。

7.日本成功用心脏干细胞实现心肌再生

日本京都府立医科大学最近成功利用自体心脏干细胞使一名患者的心脏功能恢复正常。参与手术的医生称,这名重症心脏病患者已于日前出院,日常生活没有障碍。

接受手术的是一名60岁男性患者,今年2月因急性心肌梗塞入院,病情非常严重,需要保持近乎绝对安静的状态。今年4月,松原弘明教授等人从患者大腿根部通过血管向心脏伸入极细的管子,采集约15毫克组织,然后对其中的干细胞进行了一个多月的增殖培养。两个月后,医生对患者心脏动脉实施了分流手术,并向因血流不足而逐渐坏死的左心室注射培育的干细胞

参与手术的医生称,手术约两周后,患者心脏功能恢复到能参加社会活动的程度,没有出现心律不齐等情况,术后一个月就出院了。研究人员认为,这是由于干细胞已经发育为心肌和血管,生成了新的心脏组织。

8.Science子刊:心脏干细胞疗法面临的挑战
doi:10.1126/scitranslmed.3000558


干细胞由于具有无与伦比的再生能力而成为目前生命科学和医学的研究热点,多种疾病都寄希望于干细胞疗法上,期待某天能成功修复脏器治愈疾病。其中,心脏病方面的研究颇多,在整个干细胞治疗领域中,约有1/3是研究心脏病的干细胞疗法的。

巴西圣保罗大学心脏研究所,荷兰Leiden大学医学中心解剖与胚胎学系的科学家在干细胞治疗研究方面有新的看法,相关成果文章Challenges in Using Stem Cells for Cardiac Repair公布在最新一期的Science Translational Medicine上。

然而,遗憾的是,长期的临床试验结果并不能令人乐观,甚至是令人失望的,其中,一部分的原因在于,干细胞治疗的临床前试验不成功,在上临床前,干细胞的传递方式,最佳传递时间,以及传递技术都没有经过优化,这是失败的原因之一。其二,在没有优化临床前试验的条件下,临床试验中干细胞无法正确地修复心脏,这也是干细胞治疗临床试验失败的原因之一。

这篇巴西和荷兰科学家合写的文章正是从不同的干细胞类型,不同的干细胞传递方式,不同的干细胞技术临床试验中的优劣进行分析对比,并且对干细胞治疗的前景进行了深入的分析。

9.Science:用心脏干细胞育出心脏肌肉组织
doi:10.1126/science.1177350


美国研究人员成功地利用心脏干细胞在实验室中培育出心脏肌肉组织,这将为人类心脏病治疗带来突破。这一研究成果发表在最近的《科学》杂志网络版上。

尽管现代医学已经相当发达,但医生仍然找不到简单、快捷的方法治疗因心脏病发作导致的心脏组织破损。研究领头人、哈佛大学干细胞研究所的肯尼思·建介绍,美国科学家两个月前刚刚发现心脏干细胞,这为他和研究人员人工“制造”心脏肌肉组织提供可能。

建说,研究人员把细胞置于一层薄薄的高分子膜上,让它们成环形排列。这些细胞会自发重新组合,最后形成一片心脏组织,这块组织的形状则由供细胞繁衍的空间决定。

“我们有纯净的干细胞,它们可以扩张,可以成为功能健全的肌肉组织,”路透社引述建的话报道,“这为治疗心脏病而制造心脏‘零件’提供良好开端。”

10.Cell:华裔科学家发现心脏干细胞
doi:10.1016/j.cell.2006.10.028

麻省总医院心血管研究中心的研究人员发现疑似心脏干细胞。这一细胞可以分化成哺乳动物心脏的三大组成细胞。他们的研究报告发表于《细胞》杂志的12月15日版次上,同时短时间内也出现了网络版。在这篇研究报告里,科学家记录了对这些老鼠祖细胞的鉴别和克隆单一胚胎干细胞的过程,以及表明这些克隆细胞可以分化成心肌细胞、平滑肌细胞和内皮细胞。过去研究人员一直认为三类心脏细胞---收缩心肌细胞、平滑肌细胞和构成血管的内皮细胞--- 是由不同的原始细胞演变而来。两组主要的心肌祖细胞已经被鉴别,即第一、第二区心肌祖细胞。

2005年,麻省总医院心血管研究中心主任肯尼丝·R·陈博士的研究小组在圣地亚哥的加利福尼亚大学声称,他们在新生老鼠的心脏组织里发现了一组叫做isl1+细胞的心肌祖细胞。isl1+细胞因小岛-1蛋白质而得名,这种蛋白质表达于构建右心的第二区心肌祖细胞。目前的研究立足于研究小岛-1表达细胞除了生成心肌细胞外,是否还生成别的其他细胞。

通过各种实验,研究人员首先识别了小族群的胚胎小岛-1表达细胞,这些细胞可以分化成心肌细胞、平滑肌细胞、起搏细胞以及构成心脏大血管和冠状动脉内壁的内皮细胞。2005年,研究人员识别了多能胚胎isl1+祖细胞,这是一种能产生子原始细胞的母细胞。此次研究中,研究人员成功通过老鼠胚胎干细胞生成多能胚胎isl1+祖细胞以及在试管内克隆和繁殖这类细胞。

老鼠胚胎试管研究发现原始心脏组织里有少量小岛-1表达细胞和另外两种重要蛋白质--- Nkx2.5 和flk1 。研究人员培养和克隆了这些细胞,发现这些细胞能够分化成所有三种心细胞,证实了这些细胞就是多能胚胎isl1+祖细胞。Nkx2.5 和flk1的基因表达似乎参与了多能胚胎isl1+祖细胞决定其分化命运的过程。

11.Cell:研究心肌干细胞或为开发心力衰竭的疗法提供希望
doi:10.1016/j.cell.2013.07.039


近日,来自伦敦国王学院的研究者通过研究首次揭示了位于人类心脏中的一系列干细胞的天然再生能力,这项研究表明,这些干细胞或许可以帮助那些因为心脏病发作而导致心衰患者的机体修复以及肌肉组织的再生,相关研究成果刊登于国际杂志Cell上。

如果没有干细胞,心脏就不能进行损伤后修复;如果心肌干细胞被用于进行心脏修复,就会使得个体心脏重新恢复功能。如果可以把心肌干细胞注射入个体体中,那么其就会找到自己的“家”并且完成修复心脏的工作,这项研究可以帮助研究者开发一种较少侵入的心衰治疗疗法。

研究者通过从心衰啮齿类动物的心脏中移出了心肌干细胞(sCSCs)从而建立其了其重要的角色,这位产出其修复心脏的再生能力提供了一定的基础。研究者Georgina Ellison表示,在一个健康的心脏中,心肌干细胞的量对于修复心脏肌肉组织来说非常充足,然而,在损伤的心脏中,这些干细胞却不能进行增殖来产生新的肌肉组织,这种情况下,就需要移除讯上的心肌干细胞或者通过在实验室条件下增加新的心肌干细胞的数量来使其发挥再生的作用。

理解心肌干细胞的角色及潜力对于开发一系列抑制心衰或者治疗心衰的疗法非常重要;心肌干细胞在自然状态下可以回到心脏,因为心脏是它的“家”,当前研究者的尝试包括通过心脏肌肉壁或者冠状血管来注射心肌干细胞从而发挥修复作用。(生物谷 Bioon.com)

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