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重磅级研究解析维生素C如何治疗白血病

来源:生物谷 2017-08-28 17:31

维生素C是人体必需的营养素,由于人类缺乏合成维生素C的相关基因,所以人体的维生素C全依赖从外界摄入。新鲜的水果和蔬菜都含有非常丰富的维生素C,因而成为我们主要的维生素C来源。说到维生素C的作用和功能,爱美的小伙伴肯定想到了维C可以美白,其实维C还有很多功能,包括增强抵抗力,预防感冒和癌症治疗等。癌症是一种严重威胁健康乃至生命的疾病,而维生素C这样一种常见的廉价的营养物竟然能治疗癌症,可谓前景广阔。

近日,国际权威期刊nature和cell均发表了维生素C治疗白血病的研究,同时,还有leukemia在早些时候也有类似结论的研究。下面小编就通过这3篇文献的解读,与大家分享维生素C抗白血病的故事。

1、Nature-维生素C调节造血干细胞功能和白血病的生成

代谢研究中的一个重大问题是代谢物在生理水平上的变化是否足以影响干细胞的命运,组织的稳态以及肿瘤的生长。要知道,在之前的研究中,研究代谢物对干细胞的影响主要是通过改变培养基中的成分实现的,而人体是一个巨大的复杂的有机体,各物质的浓度有着严密的控制,在体外进行的实验无法完全模拟人体内的生命过程。该研究首先突破了技术上的瓶颈,设计了一种简单可靠的方法,可以快速获得体内干细胞的代谢组的情况。(图1)

通过分析,研究者发现造血干细胞中富集抗坏血酸盐(维生素C),随着细胞分化程度的增加,维生素C的含量逐渐降低。(图2)而去除维生素C之后,骨髓和脾脏中造血干细胞的数量显著增加。(图2)

 

考虑到维生素C是α-KG氧化酶的辅助因子, α-KG氧化酶家族包括组蛋白去甲基化酶Jumonji家族蛋白和DNA去甲基化酶TET家族蛋白,研究者首先检测了组蛋白甲基化水平,发现没有明显的变化,说明维生素C促进造血干细胞增殖和更新并不依赖于Jumonji家族蛋白。而TET蛋白是著名的抑癌基因,可以将5mC转化为5hmC,,达到去除DNA甲基化的目的。在前人的研究中发现维生素C可以结合TET,促进TET的活性,提高5hmC的水平,而这些研究均是体外实验的结果,目前还没有证据表明生理水平维生素C的浓度变化会影响TET的活性。研究者通过对是否摄入维生素C小鼠5hmC的检测,发现剥夺维生素C可以显著降低血细胞的5hmC水平,说明维生素C影响造血干细胞的功能主要是通过TET实现的。(图3)

 

进一步,研究者想知道维生素C是否与白血病相关,实验证明:维生素C的缺乏会促进白血病的进程,在动物模型中,低维生素摄入的白血病小鼠存活时间最短,而恢复维生素C的摄入可以增加白血病小鼠的存活时间(图4)。需要注意的是,通过对健康人的细胞分离和检测,研究者发现人的造血干细胞也同样富集维生素C,说明小鼠实验可以在一定程度上反映维生素C对人的影响。


2.CELL-维生素C可模拟TET2恢复的表型阻碍白血病进程

近日,cell杂志提前online了一项来自纽约医学院Benjamin G. Neel等人的研究“Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression”,该研究与前文提到的nature的研究得到了相似的结论,即维生素C可以阻碍白血病的进程,然而两篇文章的思路完全不同,以下是文章的详细解析。

TET2突变是白血病中常见的基因突变类型,该突变被认为发生在癌细胞转变的早期,可促进正常细胞向癌细胞的转化。然而TET2突变是否在癌症的维持中发挥作用,还是未知的。为了解决这个问题,研究者首先构建了可诱导的TET2突变小鼠,发现在TET缺失的细胞中恢复TET2的表达可以逆转造血干细胞的异常更新能力,TET2的恢复促进了DNA去甲基化,细胞分化以及细胞凋亡。(图5)

 

虽然证明了TET2可成为有效的癌症治疗靶点,但是对TET突变的病人进行基因编辑,恢复TET2的表达却不是一件容易的事,所以研究者转而寻找可以促进TET活性的药物。考虑到维生素C被证明可以结合T2T2蛋白,激活TET家族蛋白的活性,研究者在TET2单等位基因和双等位基因突变的细胞中添加维生素C,发现5hmC明显上升,表明TET去甲基化酶活性增加,而在TET2双等位基因敲除和TET3基因敲低的细胞中,维生素C的添加不能提高5hmC,说明在TET2突变的情况下,维生素C可激活TET3蛋白。(图6)

 

接下来,研究者为白血病小鼠注射了维生素C,并惊喜的发现维生素C可以模拟TET2恢复的表型并阻碍白血病的进程,更有趣的是,维生素C可以增强PARP抑制剂对肿瘤的杀伤作用,说明维生素C可作用临床抗肿瘤药物的辅助用药。(图7)

 

3.Leukemia-维生素C治疗IDH突变的急性髓系白血病

IDH1(异柠檬酸脱氢酶)可以将草酰琥珀酸脱羧转化为α-KG(α-酮戊二酸)。而α-KG是去甲基化酶TET的反应底物,缺乏α-KG会阻碍TET发挥DNA去甲基化酶的功能。IDH1突变也是白血病中的常见类型,往往与TET失活相关,造成不良预后。研究发现维生素C可以促进TET的活性,那么维生素C是否可以通过促进TET的活性改善IDH1突变带来的影响呢?

6月30日,英属哥伦比亚大学的M Hirst等人在白血病研究权威期刊LEUKEMIA上发表研究成果“Vitamin C-induced epigenomic remodelling in IDH1 mutant acute myeloid leukaemia”,该研究发现维生素C可以显著抑制IDH1突变的细胞增殖。(图8)

 

为研究维生素C是否通过激活TET2基因发挥抑癌作用,研究者通过测序的方法,发现经维生素C处理后,DNA甲基化水平降低,与TET2激活的表型一致。(图9)

 

总的来说,以上研究阐明了维生素C在白血病中的功能和机制,特别是在TET2突变和IDH1突变的白血病中的作用,为今后维生素C应用于肿瘤的临床治疗提供了理论和实验基础。


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