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肿瘤干细胞最新研究进展(第2期)

来源:本站原创 2017-08-27 21:22

2017年8月27日/生物谷BIOON/---恶性肿瘤是严重威胁人类生命的疾病之一。对于多数恶性肿瘤患者而言,可采用化疗、放射疗法及生物免疫治疗等方法来杀死大部分肿瘤细胞,但是却无法从根本上治愈肿瘤

肿瘤干细胞(Cancer Stem Cell,CSC),也被称作癌干细胞,或癌症干细胞,是指肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。现在已经很清楚肿瘤干细胞肿瘤恶化和产生治疗抗性中起了重要作用,最突出的表现在血液系统癌症如白血病中。因此,有学者提出了肿瘤干细胞在肿瘤发生、发展、转移过程中都有重要作用,但到底什么是肿瘤干细胞现在尚无准确定义。肿瘤干细胞和肿瘤组织细胞不同。这些细胞自身分化较慢,但对很多物理化学损伤(如放疗和化疗)耐受。据说化疗和放疗还能促进肿瘤干细胞的增殖。肿瘤干细胞被认为是肿瘤治疗复发的根源,因为即使多数肿瘤细胞被杀死,只要肿瘤干细胞还在,根据定义这些干细胞可以分化成肿瘤细胞。这一理论为我们重新认识肿瘤的起源和本质,以及临床肿瘤治疗提供了新的方向和视觉角度。

近年来肿瘤干细胞学说受到越来越多人的关注,并在乳腺癌、脑肿瘤、前列腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤中都成功分离出了肿瘤干细胞。基于此,小编针对肿瘤干细胞的研究进行一番梳理,以飨读者。

1.JCI:新型抗癌药物能够有效抑制神经胶质瘤的生长
doi:10.1172/JCI89092

图片摘自www.pixabay.com

神经胶质瘤是一类主流的大脑肿瘤,即使接受了手术、放疗以及化疗,患者的存活时间依然很短。胶质瘤中一类叫做"胶质瘤干细胞"的亚群对于肿瘤的增生,对治疗的耐受性以及肿瘤的复发具有重要的作用。最近,来自UAB的Ichiro Nakano博士等人与来自西安交大的Maode Wang博士等人合作发现了胶质瘤干细胞得以维持的新型分子机制。进一步,作者发现利用新型的针对性分子抑制剂能够对于神经胶质瘤的治疗具有潜在的效果。

首先,作者发现一类叫做OTS167的药物对于恶性的癌症的临床试验效果不理想,因此他们计划研究神经胶质瘤对该药物产生耐受性的内在机制。作者发现神经胶质瘤在受到OTS167治疗之后会出现一类新型分子靶点-NEK2。通过利用CMP3a靶向NEK2,神经胶质瘤的生长能够得到显著的抑制,并且该疗法结合放疗能够起到更佳的杀伤肿瘤的效果。

NEK2是一类此前研究较少的激酶蛋白,研究者们发现NEK2在胶质瘤干细胞中的表达量差异较大,而且NEK2对于神经胶质瘤的体外生长十分重要。小鼠肿瘤模型结果也表明该蛋白对肿瘤细胞产生放疗耐受性十分关键。

通过一系列的试验,研究者们发现NEK2促进肿瘤细胞生长以及耐受性产生的机制:他们发现NEK2蛋白能够与一类叫做EZH2的癌基因组蛋白甲基转移酶结合,从而保护EZH2不被降解,进而调节肿瘤干细胞的自我更新以及存活。

2.肿瘤干细胞抑制剂显示早期疗效,化学结构令人担忧

昨天大日本住友旗下 Boston Biomedical 宣布将在今年的 ASCO 年会上公布 11 个有关他们两个肿瘤干细胞抑制剂 napabucasin 和 amcasertib 的早期临床结果。据称这两个药物与化疗联用在早期临床试验中可以以较高比例控制包括肺癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌等当今最主要的恶性肿瘤。Napabucasin 号称是 Stat3 抑制剂,晚期胰腺癌、结直肠癌的三期临床已经开始。Boston Biomedical 在 2012 年被大日本住友以 2 亿美元首付、总值 26 亿美元收购。

有研究显示这些类似超人的肿瘤干细胞只需有限信号通路异常即可形成,Boston Biomedical 的策略就是抑制这些信号通路的主要节点如 Stat3。Stat3 是肿瘤干细胞的主要成员,但对正常血液干细胞作用不十分重要,为治疗提供了一个安全窗口。Stat3 是个转录因子,自身二聚后和 DNA 结合诱发转录。所以有多种策略可以抑制其功能,如抑制其磷酸化激活、聚合、与 DNA 结合等,但哪个策略都难以选择性有效抑制 Stat3 功能。

临床前研究显示 napabucasin 和 amcasertib 不仅可以杀死肿瘤干细胞,也可以杀死肿瘤组织细胞,而常有的化疗药物无法杀死肿瘤干细胞。这虽然说明 napabucasin 不同于一般化疗药物,但也说明这个药物不仅仅抑制 stemness。Napabucasin 和 amcasertib 的化学结构会令很多药物化学家到吸口凉气,因为这两个化合物都像是经常在细胞水平显示一定活性但很难继续优化的所谓 PAINS。多数化学家看到这样化合物会敬而远之,但时不常也有富马酸二甲酯这样的药物打击一下化学家的嚣张气焰。目前看到的数据 napabucasin 和 amcasertib 似乎有一定活性,但是这种机理模糊、水溶性、选择性较差的药物如同从外地临时借调来的核心队员,比赛结束前你总得提心吊胆。

3.研究发现肺转移性乳腺癌干细胞并揭示其在乳腺癌转移中的作用机制
doi:10.1038/cddis.2017.72


3月16日,国际学术期刊《细胞死亡和疾病》(Cell Death & Disease)在线发表了中国科学院上海生命科学研究院(人口健康领域)胡国宏研究组的最新研究成果“A CD44v+ subpopulation of breast cancer stem-like cells with enhanced lung metastasis capacity”,鉴定出了一个具有肺转移能力的乳腺癌干细胞亚群,并揭示其在乳腺癌转移中的作用机制。

博士生胡静和李刚在研究员胡国宏的指导下,发现一个表达CD44v剪切体的乳腺癌干细胞亚群具有显着更强的肺转移能力,在乳腺癌向肺组织的转移中起到重要作用。在这群具有强肺转能力的乳腺癌干细胞中,Epithelial Splicing Regulatory Protein 1 (ESRP1)的表达水平较高,ESRP1通过mRNA可变剪切调控使CD44 mRNA前体的表达从CD44s向CD44v转变。进一步研究表明,这些转移性乳腺癌干细胞膜上的CD44v可以与肺组织中的Osteopontin (OPN)相互作用,在OPN的刺激下增强肿瘤细胞的浸润能力,从而促进肿瘤细胞向肺转移。在乳腺癌临床样本中,ESRP1和CD44v的高表达,而不是CD44s和总CD44的表达,与病人发生远端转移的不良预后正相关。

该研究在乳腺癌中验证了肿瘤干细胞的异质性,发现了一个表达CD44v的乳腺癌干细胞亚群具有强肺转移能力,并揭示了这群转移性肿瘤干细胞在肺转移中的作用机制,提示在乳腺癌的诊断、预后和治疗中,CD44v和ESRP1是更有效的标志物和药物靶点。

4.Science子刊:双靶向抗体CT16靶向肿瘤干细胞
doi:10.1126/scitranslmed.aag0339

图片来自Vimeo, Lee Health。

在一项新的研究中,来自中国第二军医大学和复旦大学的研究人员描述了一种新的抗体疗法可能能够导致肿瘤缩小和靶向CSC。他们描述一种被称作CT16的二合一抗体。该抗体似乎抑制表皮生长因子受体(EGFR)通路和Notch通路。这两个通路参与癌细胞生长。他们也在小鼠体内测试了这种抗体,并且获得了类似的发现。相关研究结果发表在2017年3月8日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Antagonism of EGFR and Notch limits resistance to EGFR inhibitors and radiation by decreasing tumor-initiating cell frequency”。

论文共同通信作者、第二军医大学助理研究员胡适(Shi Hu)博士在发送给《科学家》杂志的电子邮件中写道,“我们构建出一种被称作CT16的双靶向抗体,该抗体能够识别EGFR和Notch。近期的研究和我们的数据都提示着CT16抑制EGFR通路和Notch通路,因而抵抗CSC。”

胡博士和同事们首先开发出CT16,并且在体外利用人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞对它进行测试。他们发现这种抗体会降低样品中的CSC数量,同时让剩下的细胞对放疗更加敏感。CT16似乎也在抵抗肿瘤本身中发挥着作用:他们报道CT16杀死所有癌细胞的有效性比放疗高10倍。

这些研究人员证实CT16通过抑制EGFR发挥作用。但是,不同于大多数EGFR抑制剂的是,癌细胞不可能对这种抗体产生抵抗力,这是因为它同时抑制Notch通路,即癌症产生抵抗力的一种主要通路。胡博士猜测,“CT16的抗EGFR臂可能识别其他细胞亚群中的EGFR,CT16的抗Notch臂可能识别CSC的这种表面受体,因而被动地招募表达EGFR的细胞到CSC上。”

胡博士和同事们也在NSCLC模式小鼠体内测试了CT16。他们发现这种抗体并不显著地影响已对EGFR抑制剂产生抵抗性的肿瘤。但是在所有其他的情形下,他们发现他们的抗体有效地杀死癌细胞,而且有时候要比他们测试的类似抗体疗法更加有效。

5.中国科学家《Pharmacology & Therapeutics》著文提出肿瘤干细胞和治疗抗性新观点
doi:10.1016/j.pharmthera.2016.12.003


近日,上海交通大学金卫林研究团队与济南军区总医院神经外科合作在国际药理学顶级杂志:《Pharmacology&Therapeutics》(2015年度影响因子为11.000,年文章数<80,中国人文章数约3%)上着文(Thebadseedgardener:Deubiquitinasesinthecancerstem-cellsignalingnetworkandtherapeuticresistance),提出“去泛素化酶作为肿瘤干细胞的’守护者’维持肿瘤的干性和治疗抗性”的新观点。济南军区总医院神经外科仇冠中博士为论文第一作者、济南军区总医院神经外科卢培刚教授和上海交通大学金卫林老师为并列通讯作者。

人体内正常的细胞由于随机突变或环境刺激在遗传或是表观遗传的水平上发生了异常改变,造成了体内癌基因和抑癌基因之间的失衡。而这种失衡会进一步导致一些干性基因的异常表达,从而促使肿瘤干细胞的形成。

而肿瘤干细胞由于其高度的治疗抗性成为了临床上肿瘤复发和无法根治的首要原因。作者们通过文献调研、总结了肿瘤干细胞治疗抗性的十二大特征,分别为存活信号激活、凋亡逃避、药物外排、乙醛脱氢酶高表达、细胞休眠、分化紊乱、DNA损伤修复、表观遗传修饰、免疫抑制、上皮间质转化、活性氧抑制和缺氧等。

维持肿瘤干细胞干性的信号分子和重编程因子的机制一直是研究的热点。泛素调节的蛋白质降解是2004年诺贝尔化学奖成果。作为泛素化蛋白酶体系统的成员之一,去泛素化酶(deubiquitinase,DUB)可以通过直接与目标底物蛋白质相互结合,使其避免被泛素化降解,从而扮演着翻译后稳定者的角色。文章中作者特别提出,去泛素化酶作为肿瘤干细胞的“守护者”在肿瘤的干性的维持中发挥着重要的作用,而这种作用绝大部分是通过与干性相关分子底物所组成的信号轴来实现的。因此,作者认为去泛素化酶可以作为肿瘤治疗抗性分子干预的新靶点。

6.Cancer Res:Wnt5a促进胶质母细胞瘤获得侵袭表型
doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-1693


近日,来自意大利的科学家们在国际学术期刊Cancer Research上发表了一篇文章,他们在文章中证明Wnt家族成员Wnt5a是促进胶质母细胞瘤发生侵袭的一个重要因子。该研究为阻止胶质母细胞瘤侵袭治疗这种恶性疾病提供了一个新的潜在靶点。

在这项研究中,研究人员报道称参与非经典WNT信号途径的WNT家族成员Wnt5a发挥了上述作用。他们发现侵袭性最强的神经胶质瘤存在Wnt5a过表达的特征,Wnt5a的过表达与病人不良预后相关,同时还将具有很强浸润性的间质样胶质母细胞瘤(mesenchymal glioblastoma)与几乎不运动的原神经胶质母细胞瘤(proneural glioblastoma)和经典胶质母细胞瘤(classical glioblastoma)区分开来。

Wnt5a的过表达与间质样胶质母细胞瘤的肿瘤干细胞样特征相关。抑制间质样胶质母细胞瘤中Wnt5a的表达能够削弱肿瘤细胞的浸润能力。相反,在经典胶质母细胞瘤和Wnt5a低表达的间质样胶质母细胞瘤中增强Wnt5a的表达水平能够激活肿瘤细胞的侵袭能力和间质样特征。

在胶质母细胞瘤异种移植小鼠模型体内抑制Wnt5a的活性可以阻止肿瘤细胞在脑部的侵袭,增加小鼠的存活率。

7.Cell Rep:科学家发现化疗中保护乳腺癌干细胞的连锁反应
doi:10.1016/j.celrep.2017.02.001

             
通过使用人体乳腺癌细胞和小鼠模型,来自约翰霍普金斯大学的研究人员发现了一个新的刺激乳腺癌干细胞在化疗后再生的生化途径。肿瘤干细胞再生是大多数乳腺癌及其它癌症病人对化疗产生耐药性的重要原因,这使得化疗仅在短期内有效,而化疗后肿瘤复发往往是致命的。

在这项发表在Cell Reports上的新研究中,Semenza及其同事在使用像卡铂这类可以损伤癌细胞DNA的化疗药物处理一系列实验室生长的乳腺癌细胞后,对它们进行了基因表达分析。他们发现存活下来的癌细胞中谷胱甘肽-S-转移酶01(GST01)的水平更高。实验显示化疗过程中,HIFs控制乳腺癌细胞中GST01的产生,如果抑制HIFs的活性,细胞就不能产生GST01。

Semenza注意到GST01及相关的GST蛋白是抗氧化酶,但是癌细胞化疗耐药性并不需要GST01发挥抗氧化作用。取而代之的是,化疗过程中GST01可以结合一个叫做鱼尼丁受体1(RYR1)的蛋白,这会促进钙离子的释放,随后引起一个可以将乳腺癌细胞转化为乳腺癌干细胞的连锁反应。

为了更直接评估GST01和RYR1在乳腺癌对化疗反应中发挥的作用,研究人员将人乳腺癌细胞注射到小鼠的乳腺中,然后在肿瘤形成之后用卡铂进行治疗。除了使用普通的乳腺癌细胞,研究人员还使用了经过基因工程后缺失GST01或者RYR1的乳腺癌细胞。研究人员发现缺失GST01或者RYR1的乳腺癌细胞形成的肿瘤中肿瘤干细胞数量更少,肿瘤从原发灶转移至肺部的能力减弱,同时化疗使肿瘤变小需要的时间更短,化疗后小鼠无再生肿瘤的时间延长。

8.Nature:治疗实体瘤有了明确靶标,肿瘤干细胞确实存在
doi:10.1038/nature20123


Nature上11月2日在线刊登的一篇文章从单细胞水平分析脑瘤基因组的研究文章显示癌症干细胞促进少突胶质细胞瘤的生长。这是一种生长缓慢但无法治愈的脑瘤。麻省总院和MIT的Broad研究所以及哈佛的研究人员合作,首次在人脑肿瘤样本中鉴定出肿瘤干细胞和其分化的子代。

他们尽最大努力在脑肿瘤中,对超过4000个肿瘤细胞进行了分析,找到了癌细胞中的三种发育的类型:一种类似于神经干细胞,另外两种由两组基因为特征标志着分化的不同途径。大多数癌症细胞按照这两个特定的胶质细胞程序分化,而有一个罕见的细胞亚群是未分化的并和神经干细胞的表达程序相关。细胞增殖的表达标记高度富集在这罕见的亚群中,这和肿瘤干细胞主要负责少突胶质细胞瘤在人体中生长的模型是一致的。

拷贝数变异分析(CNV)表明不同的CNV亚克隆显示肿瘤内细胞结构相似,这提示了少突胶质细胞瘤的结构主要是由发育途径所决定的。单细胞分析在单细胞分辨率提供了洞察少突胶质细胞的细胞结构并支持癌症干细胞模型,对疾病的管理有重大影响。

9.Science:肿瘤干细胞可被药物逆转
doi:10.1126/science.aad3680


科学人员一直认为在实体瘤中存在着一群具有高侵袭能力的癌细胞:肿瘤起始细胞(也叫肿瘤干细胞,Tumor-initiaing cells or Cancer stem cells)。这些细胞对常规化疗有很强的抗性,它们的存在促进了肿瘤发生,恶化以及转移到其它器官。上皮细胞间质转型(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是一种细胞生物学特征转变,使得正常和肿瘤上皮细胞获得"间质"状态干细胞的特性。在肿瘤在前转移阶段,原发瘤中的肿瘤细胞失去其本具有的极性上皮细胞特性(粘附性强、片状结构),转化为具有迁移侵袭能力的间质细胞特性(无细胞极性、失去细胞与细胞之间的紧密连接),对各种常规化疗药物具有高抗性。

最近由著名肿瘤生物学家Robert A. Weinberg带领的团队在Science杂志上的发表了一项精彩的研究工作。他们尝试去找到能特异杀死这些导致癌症发生或着抑制住这些具有高侵袭性的癌细胞的靶向药物。Weinberg 假设通过靶向药物可以诱导肿瘤干细胞从间质细胞状态向上皮细胞状态的转化(mesenchymal-to-epithelial transition, MET),使得具有高度转移能力的肿瘤干细胞在药物的靶向诱导下,"恢复"成为有极性的上皮特性的细胞。这样,肿瘤干细胞在患者体内丧失了高度侵袭和肿瘤转移的能力。

首先,科研人员通过筛选找到能激活促进CDH1基因转录的药物,CDH1是E-cadherin蛋白的基因,而E-cadherin是上皮细胞膜上非常关键的细胞连接标志膜蛋白,从而确定了这些药物能促进MET转化。

然后,通过这个筛选结果发现,这些诱导剂主要是对腺苷酸环化酶的活化,包括霍乱毒素、佛司可林。科研人员发现通过霍乱毒素或者佛司可林处理间质细胞后,这些细胞分化成为良性的上皮细胞,从而丧失肿瘤生成的能力。而且在体外实验中,这些处理后的细胞丧失了对常规化疗药物的抗性。

最后,科研人员进一步实验发现,这些药物可以使细胞内的cAMP浓度升高,从而更加强烈地激活了PKA信号。其中一个关键H3K9组蛋白去甲基酶PHF2是PKA的底物,它是cAMP促进MET过程中一个关键分子。通过基因组表观遗传分析PHF2的功能,他们还比较了在PKA激活前与激活后,细胞表观遗传上发生的变化。最后确定了PHF2促进细胞内上皮相关基因的去甲基化,从而解除了这些基因的转录抑制,最后促进了细胞转化成为上皮细胞状态。

10.Oncotarget:Ly6基因家族可让癌细胞转化为肿瘤干细胞
doi:10.18632/oncotarget.7163

在一项新的研究中,来自美国乔治敦大学Lombardi综合癌症中心的研究人员对10种实体瘤的130项基因表达研究进行评估,发现4种相关的基因中的任何一种过表达,都会导致病人治疗结果更差,如存活率下降。

在这项研究中,研究人员证实Ly6基因家族允许癌细胞像癌干细胞(cancer stem cell, 也译作肿瘤干细胞)那样发挥作用:不停止地持续分裂和生长。相关研究结果于2016年2月3日在线发表在Oncotarget期刊上,论文标题为“Distinct lymphocyte antigens 6 (Ly6) family members Ly6D, Ly6E, Ly6K and Ly6H drive tumorigenesis and clinical outcome”。

11.Cancer Res:发现小分子LF3强效地杀死癌干细胞
doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-1519


如今,来自德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心(Max Delbrück Center for Molecular Medicine)沃尔特-伯彻米尔实验室的Liang Fang和他的同事们发现一种分子能够破坏依赖于WNT信号的癌干细胞存活所必须的生化信号。相关研究结果在线发表在Cancer Research期刊上。

很多药物就是通过阻止受体接受Wnt信号来发挥作用。但在与Wnt相关的癌症中,这种策略不会起作用,这是因为是在Wnt信号通路的下游存在缺陷。科学家们也希望在下游的这些点上发现适合的靶标加以干预从而仅仅破坏在下游存在缺陷的癌细胞。

在当前的这项研究中,Liang Fang和他的同事们着重研究Wnt信号通路中一种被称作β-连环蛋白(beta-catenin)的组分。在环境信号缺乏时,β-连环蛋白被挡在细胞核外,它与一种蛋白复合体结合在一起,并最终让它降解。外界信号能够让它从这种破坏复合体中释放出来,并迁移到细胞核中。在那里,β-连环蛋白结合到诸如TCF4之类的转录因子,它们一起激活特异性的靶基因。在过去几年,沃尔特-伯彻米尔实验室和其他人已证实癌干细胞需要来自这种通路的持续激活才得以存活和维持。

科学家们认为利用一种药物破坏β-连环蛋白和TCF4之间的相互作用是可能的。但是,β-连环蛋白和TCF4之间的接触点较小。

为了解决这个问题,Liang Fang与来自德国莱布尼茨分子药理学研究所筛选中心的Jens von Kries团队开展合作。该筛选中心拥有高通量技术平台和一个由数以万计分子组成的文库,这种分子文库可供科学家们用来筛查抑制剂。

为了发现一种抑制剂,研究人员利用AlphaScreen和酶联免疫吸附检测(ELISA)技术加以筛选。先将TCF4分子固定在微孔板中,然后加入β-连环蛋白和来自这种分子库中的化合物,而且每次加入其中的一种化合物。如果一种化合物干扰β-连环蛋白和TCF4之间的相互作用,那么这两种蛋白将以低速率结合。这系列筛选最终发现一种被称作LF3的化合物强烈地抑制它们之间的结合,接着利用10种LF3化学类似化合物重复上述实验,再次证实LF3是最强效的抑制剂。

这种抑制效应是在试管中发现的。为了证实这种效应在细胞中也存在,Liang Fang开发出一种携带荧光标记的细胞系,其中这种荧光标记能够指示β-连环蛋白和TCF4是否成功地结合。结果是LF3在细胞中也同样有效地阻止它们之间的结合。

接下来就是确定LF3是否也在肿瘤细胞中发挥作用。研究人员发现LF3阻断肿瘤细胞的几个关键性质:它破坏细胞周期、阻止它们复制以及强效地降低它们迁移的能力。结果还表明,LF3似乎对健康细胞一点影响都没有。(生物谷 Bioon.com)

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