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Cell:重磅!揭示自身免疫疾病中表位扩散之谜

来源:本站原创 2017-08-27 16:19


图片来自Carroll lab/Boston Children's Hospital。

2017年8月27日/生物谷BIOON/---一项花费了4年取得的新发现有潜力改变我们看待自身免疫疾病和理解免疫细胞如何和为何开始攻击体内不同组织的方式。

美国哈佛医学院波士顿儿童医院的Michael Carroll博士说,“一旦人体对它自己的组织的耐受性丧失,发生的一连串反应就像一辆失控的火车。对人体自身的蛋白或者抗原作出的免疫反应看起来完全类似于人体对外源病原体作出的反应。”

Carroll团队多年来一直在研究狼疮模式小鼠,以便更好地理解自身免疫疾病的复杂细节。他们最新的发现揭示出缺乏控制的B细胞---能够产生抗体并且对免疫系统进行编程来攻击某些抗原的免疫细胞---能够触发身体发起自身免疫攻击。除此之外,B细胞的免疫靶向指令还能够快速地扩展,从而对体内的更多组织发起攻击。相关研究结果发表在2017年8月24日的Cell期刊上,论文标题为“Clonal Evolution of Autoreactive Germinal Centers”。

Carroll和他的团队认为他们的发现最终能够揭示一种被称作表位扩散(epitope spreading)的生物学现象。表位扩散指的是当免疫系统开始攻击体内其他部位表面上的之前未被要求摧毁的抗原。

表位扩散是自身免疫疾病的一种特征,这是因为它导致对体内自身的组织发起广泛的免疫攻击,而理解是什么触发它可能为开发旨在阻止自身免疫反应的新疗法打开大门。

论文第一作者Søren Degn博士说,“长期以来的临床观察结果是自身免疫疾病随着时间的推移发生进化,对不断扩大的器官和组织发起攻击,这种现象就被称为‘表位扩展’。”在患者中,这意味着临床症状的扩大,包括关节疼痛、肾脏损伤和严重的皮疹。但是在此之前,我们对这种过程如何发生在很大程度上仍是未知的。

多彩的免疫系统

为了理解是什么导致表位扩散,Carroll团队在一种通常被称作狼疮的自身免疫疾病模式小鼠中采用了一种被称作“五彩纸屑(confetti)”的技术。

Degn说,“狼疮被誉为‘伟大的模仿者’,这是因为这种疾病能够具有如此多不同的类似于其他常见疾病的临床表现。它是一种多器官疾病,具有多种潜在的抗原靶标和受影响的组织,并且涉及多种‘免疫参与者’。狼疮被认为是一种原始的自身免疫疾病,这就是研究它是如此有趣的原因。”

通过研究小鼠,Carroll团队利用荧光“标记”蛋白区分不同的B细胞,正如人体中那样,这些B细胞是协助发起免疫反应的细胞。当身体识别一种抗原(外源的蛋白,或者在自身免疫疾病中,将自身的抗原视作为外源的)时,B细胞聚集在被称作生发中心(germinal center)的细胞簇中。

论文共同作者、Carroll实验室博士后研究员Cees van der Poel博士说,“这就是在感冒或喉咙痛发生时,淋巴结发生肿胀的原因。这些生发中心填充在淋巴结中,准备发起免疫反击。脾脏是生发中心形成的另一个部位。”

在这些生发中心内,作为对被检测到的抗原作出的反应,B细胞产生竞争性的抗体,这些抗体相互竞争以便产生最好的抗体来完成中和这种入侵的威胁的任务。最终,这些最好的携带着最为有效抗体的B细胞克隆触发免疫攻击。然而,如果身体不正确地识别到它自己的组织表面上的一种“自身抗原”,那么这种高度有效的过程能够造成严重破坏。

通过利用荧光颜色区分B细胞克隆,Carroll团队观察到相同的生发中心活性在自身免疫反应期间发生。在狼疮模型中,这些B细胞“颜色”努力产生自身抗体。

van der Poel说,“这真地是微观世界中的自然选择。一旦被激活,存在10种不同的颜色来代表不同的B细胞克隆。在一到两个星期内,这种颜色多样性开始发生转变---最终一种颜色占据主导地位,这代表着单个B细胞克隆胜出。”

阻断自身免疫疾病

Carroll说,一旦触发自身免疫反应,“这就好比是一辆失控列车离开车站”,而且免疫系统开始攻击体内其他地方存在的其他的相类似的自身抗原。

Degn说,“随着时间的推移,初始时产生‘胜出的’自身抗体的B细胞开始招募其他的B细胞来产生附加的破坏性的自身抗体---正如一块鹅卵石被扔进水中,涟漪就会扩散开来。”

Carroll说,“这一发现是令人吃惊的。它不仅告诉我们自身反应性B细胞不仅在生发中心内竞争来产生自身抗体,而且我们也观察到这种免疫反应发生扩散而攻击体内的其他组织,从而快速地导致表位扩散。”

如今,鉴于这种模式小鼠允许这些研究人员观察到自我耐受性丧失和自身反应性的表位扩散,他们将进一步研究炎症、免疫系统导致的天然的细胞死亡/移除和细胞核内的抗原之间的复杂相互作用如何加剧B细胞产生自身抗体。

Carroll说,就目前而言,理解生发中心内的B细胞活性如何与表位扩散存在关联是向正确的方向迈进了一大步。他们猜测一种“阻断”生发中心的疗法(作用于免疫系统的工作记忆)可能有朝一日被用来阻止自身免疫疾病的恶性循环。

Carroll说,“在自身免疫反应期间,阻断生发中心可能潜在地阻断这种表位扩散过程。如果能够短暂地阻止这种适应性免疫系统,那么它可能允许身体重置它的免疫反应和关闭自身免疫。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Søren E. Degn, Cees E. van der Poel, Daniel J. Firl et al. Clonal Evolution of Autoreactive Germinal Centers. Cell, 24 August 2017, 170(5):913–926, doi:10.1016/j.cell.2017.07.026

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