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两篇Nature:重磅!免疫检查点PD-L1与CMTM6狼狈为奸

来源:本站原创 2017-08-24 06:51


图片来自The Netherlands Cancer Institute。

2017年8月24日/生物谷BIOON/---当前的大多数癌症免疫疗法聚焦于PD-L1。在一项新的研究中,来自荷兰癌症研究所等研究机构的研究人员证实这种已得到充分研究的蛋白是由它的搭档CMTM6控制着的。作为一种之前未被研究的分子,CMTM6如今突然也成为一种潜在的治疗靶标。相关研究结果于2017年8月16日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators”。

免疫疗法是一种引人关注的新的癌症治疗方法。在人体中循环流通的T细胞(一种免疫细胞)应当会攻击和消灭它们遇到的任何癌细胞。然而,一些癌症已发现一种巧妙的方法来逃避这种命运:它们滥用T细胞表面上存在的一种天然的制动器。通过利用蛋白PD-L1结合这种所谓的检查点上,癌细胞让T细胞的杀伤能力失活。

鉴于PD-L1在控制T细胞活性中发挥着关键性的作用,位于癌细胞表面上的PD-L1就成为免疫疗法的关注焦点。阻断这种检查点的药物已被用于治疗黑色素瘤、肺癌和肾癌等疾病的患者。此外,正在全世界开展的上百项临床试验在许多种其他的癌症中研究了这些药物。

尽管事实上癌症患者已经受益于这些阻断剂,但是人们对PD-L1的了解仍然并不太多。比如,为何一些癌症要比其他的癌症携带着更多的PD-L1?来自荷兰癌症研究所的研究人员着手寻找这个问题的线索,结果发现一个重要的线索。Ton Schumacher教授说,“我们曾总是认为PD-L1是孤零零地位于癌细胞表面上,但是实际上它结合到另一个蛋白上。这个被称作CMTM6的蛋白让PD-L1保持稳定,因而增加癌细胞抑制免疫反应的能力。” Schumacher团队与来自荷兰癌症研究所的Thijn Brummelkamp、Jannie Borst、Christian Blank和来自荷兰乌得勒支大学的Albert Heck密切合作开展这项研究。

除了对理解PD-L1检查点如何发挥作用产生高度重要的影响之外,这一发现可能也揭示了一个新的免疫治疗靶标。Schumacher,“可以想象一下,阻断CMTM6可能像当前使用的PD-L1阻断剂那样重新激活免疫细胞。阻断这两种分子(即CMTM6和PD-L1)可能更加效果显著。它是否最终会提供一种药物还有待观察,但是这显然是我们想要测试的东西。”

这种新鉴定出的PD-L1搭档可能也有助于临床医生预测患者是否受益于检查点抑制剂治疗。Schumacher和他的同事们当前正在接受PD-L1阻断剂治疗的患者中研究这一点。“PD-L1水平本身能够有限程度地预测治疗成功性,我们希望CMTM6能够改善这种预测的精准度。”

令人关注的是,在同期Nature期刊上,来自澳大利亚和英国的研究人员发现了关于CMTM6的相同结果。他们利用基因编辑技术CRISPR–Cas9进行全基因组筛选发现CMTM6在很多癌症中是PD-L1的关键调节因子。相关研究结果于2017年8月16日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“CMTM6 maintains the expression of PD-L1 and regulates anti-tumour immunity”。

他们通过一系列实验证实CMTM6和PD-L1在细胞膜和核内体(endosome)上共定位,在那里,CMTM6能够阻止PD-L1遭受降解。与此同时,剔除CMTM6会降低PD-L1表达,但是不会影响MHC I类分子在细胞表面的表达。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Riccardo Mezzadra, Chong Sun, Lucas T. Jae et al. Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators. Nature, Published online 16 August 2017, doi:10.1038/nature23669

Marian L. Burr, Christina E. Sparbier, Yih-Chih Chan et al. CMTM6 maintains the expression of PD-L1 and regulates anti-tumour immunity. Nature, Published online 16 August 2017, doi:10.1038/nature23643

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