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Cell:重大进展!维生素C可促进白血病干细胞死亡,有望用于治疗白血病

来源:本站原创 2017-08-23 07:09


图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.07.032

2017年8月23日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国纽约大学医学院等研究机构的研究人员发现维生素C不会导致骨髓中存在缺陷的造血干细胞(即白血病干细胞)发生增殖形成血癌,而是促使它们发生分化和凋亡。相关研究结果于2017年8月17日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression”。

这些研究人员说,在某些白血病患者中,已知某些基因变化会降低酶TET2促进白血病干细胞分化为成熟的最终会死亡的血细胞的能力。这项新的研究发现维生素C在经过基因改造缺失TET2的小鼠中可激活TET2的功能。论文共同通信作者Benjamin G. Neel说,“我们对高剂量的维生素C可能安全地治疗由TET2缺失性的白血病干细胞导致的血液疾病的前景感到激动人心,而且很可能是与其他的靶向疗法联合使用。”

在10%的急性髓性白血病(AML)患者中存在降低TET2功能的基因突变,在30%的骨髓增生异常综合症中存在TET2基因突变,在将近50%的慢性骨髓单核细胞性白血病中存在TET2基因突变。

这些研究人员说,新的测试结果显示大约2.5%的美国癌症患者(即每年大约新确诊42500个癌症患者,包括一些淋巴瘤和实体瘤患者)可能产生TET2基因突变。

细胞死亡开关

胞嘧啶是DNA中的一种重要的核苷酸,这项新的研究正是围绕着TET2和胞嘧啶之间的关系开展的。每一种细胞都有一套相同的基因,但是它们能够获得不同的指令来开启它们所需的基因。这些表观遗传调控机制,包括包括DNA甲基化,将一个甲基添加到胞嘧啶上来关闭靶基因转录。

甲基从胞嘧啶上来回地结合和移除都能够微调干细胞的基因表达,可让干细胞分裂、成熟、分化为肌肉细胞、骨骼细胞、神经细胞和其他的细胞类型。在身体首先形成后,骨髓亦可保持造血干细胞直至成年,以备不时之需。在白血病中,应当促使造血干细胞成熟的信号却让它们无限地增殖和“自我更新”,而不是产生正常的血细胞来抵抗感染。

这项系你的研究着重关注酶TET2,TET2是一种依赖于Fe2+和α-酮戊二酸的双加氧酶,可以氧化胞嘧啶上的甲基,从而完成DNA去甲基化过程。去甲基化开启促进造血干细胞分化成熟的基因,从而启动了细胞凋亡的正常生命周期。Neel说道,这本是身体的一种安全的抗癌机制,但在携带TET基因突变的血癌患者中被破坏了。

为了确定正常的造血干细胞中TET2基因突变产生的影响,这些研究人员培育出多种经过基因改造的小鼠,可使他们自由地控制TET2基因的开启与关闭。与之前报道的结果相似的是,关闭TET2基因会导致异常的造血干细胞行为。显著的是,这些改变可通过恢复TET2表达后得到逆转。之前的研究已报道维生素C可以激活TET基因家族(TET1、TET2和TET3)的活性。鉴于在发生TET2基因突变的血液疾病中,仅有一个TET2基因拷贝受到影响,所以这些研究人员猜测通过静脉注射高剂量的维生素C激活第二个TET2基因拷贝或许可以逆转TET2缺失的影响。

确实如此,这些研究人员发现使用维生素C与恢复TET2基因功能的效果是一样的。高剂量的维生素C通过促进DNA去甲基化来诱导干细胞分化成熟,从而抑制了荷瘤小鼠的人白血病干细胞的生长。论文共同通信作者Luisa Cimmino说,“令人关注的是,我们也发现了维生素C对白血病干细胞产生类似于DNA损伤的效应。基于此,我们试图联合使用维生素C和PARP抑制剂来治疗白血病,已知PARP抑制剂能够阻断DNA损伤修复来诱导细胞死亡,并已被批准用于治疗卵巢癌。”

这些研究人员发现联合治疗具有增强的白血病干细胞杀伤能力,进一步促进这些白血病干细胞成熟和死亡。Cimmino说,鉴于维生素C可激活TET2活性,它可能促进未发生TET2基因突变的白血病干细胞死亡。

论文共同通信作者Iannis Aifantis说,“我们的研究团队一直在特定的人群中系统性地鉴定白血病的高危基因突变,这项研究将靶向异常的TET2驱动的DNA去甲基化添加到我们的潜在新的癌症治疗方法清单中。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Luisa Cimmino, Igor Dolgalev, Yubao Wang et al. Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression. Cell, Published online: August 17, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.07.032

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