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自身免疫疾病研究进展一览

来源:本站原创 2017-08-21 18:04

2017年8月21日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是自体免疫疾病相关领域的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。



DOI:10.1084/jem.20161190



日前,一项刊登在国际杂志Journal of Experimental Medicine上的研究报告中,来自科罗拉多大学医学院的研究人员通过研究发现了能够保护机体抵御自身免疫疾病的过程,然而该过程能够抑制机体免疫系统产生中和HIV-1的抗体,相关研究或能帮助研究人员开发出一种新型疫苗来刺激机体产生HIV的中和性抗体。

有些感染HIV-1的患者的机体中往往会产生广谱中和性抗体(broadly neutralizing antibodies, bnAbs),这些抗体能够通过识别HIV病毒表面名为Env的蛋白来抑制多种HIV-1对机体的感染,但仅仅当患者感染多年后机体中才会产生这类抗体,因此研究人员想通过研究阐明如何快速诱导bnAbs产生来抵御HIV-1的感染。

bnAbs有多种不寻常的特征,其能够有效识别机体自身的蛋白质,感染者往往会花费较长时间才能够产生这类抗体,因为这类抗体的产生往往受到了机体某些机制的抑制,而恰恰是这些机制能够抑制机体产生自身反应性的抗体,而这些抗体能够靶向作用健康组织并且诱发诸如系统性红斑狼疮等自身免疫疾病,系统性红斑狼疮患者往往HIV-1的感染率较低,主要是因为患者机体内能够产生一些自我反应性的抗体来识别并且中和HIV-1。近日研究人员鉴别出了一位被HIV-1感染的系统性红斑狼疮患者,在没有抗逆转录病毒药物的帮助下患者能够控制自身的感染情况,因为其机体中能够产生大量的bnAbs。

健康个体抑制自我反应性抗体产生的过程称之为免疫耐受,携带自我反应性抗体的B细胞往往在骨髓中发育的过程中就会被消除,而且任何能够逃脱命运进入机体循环的自我识别的B细胞都会被机体免疫系统所抑制,从而这些B细胞就无法成熟形成浆细胞,进而分泌产生大量的自我反应性抗体。本文研究中,研究人员通过研究调查了是否打断这些免疫耐受机制就能够帮助产生自我反应性抗体,从而促进能够中和HIV-1的抗体产生。

研究者首先在能够引发狼疮样症状的遗传缺陷小鼠中进行检测,结果发现,当注射明矾后,小鼠机体中就能够产生有效中和HIV-1的抗体,明矾是一种能够促进抗体分泌的化学物质,其通常用作免疫佐剂。随后研究者利用能够损伤免疫耐受性的药物来处理正常健康的小鼠,结果发现,这些小鼠开始产生能够中和HIV-1的抗体,而且注射明矾还能够促进这些抗体的产生,如果将HIV-1蛋白Env注射到小鼠机体中,其就能够产生中和多种HIV-1毒株的潜在bnAbs。

在所有情况下,HIV-1中和性抗体的产生都和机体中能够识别组蛋白H2A的自我反应性抗体的水平直接相关,随后研究者对这些抗H2A抗体进行了纯化,结果证实其能够中和HIV-1。研究者Torres指出,这或许是能够反映分子模拟的一个例子,即HIV-1的Env蛋白能够不断进化模拟组蛋白H2A的表位使其作为一种免疫伪装的机制;免疫耐受能够消除或抑制任何产生识别组蛋白H2A抗体的B细胞,从而限制bnAbs的产生。

最后研究者表示,通过突破外周免疫耐受机制就能够促进中和HIV-1的可交叉反应抗体的产生,目前本文研究仅在动物模型中进行,研究者想通过更深入的研究来确定人类机体中HIV免疫力的相关性,因此研究者希望可以深入研究确定,是否免疫耐受机制能够在不引发有害自身免疫疾病表现的前提下出现短暂放松,同时以这种机制作为潜在的方法来促进抵御HIV-1的bnAbs的产生。



doi:10.1038/nature22815



帕金森病是一种神经退行性疾病。这种疾病的一种关键特征是受损的α-突触核蛋白(alpha-synuclein)在帕金森病患者体内的一种被称作多巴胺能神经元的脑细胞中堆积。

在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学医学中心和拉荷亚过敏症与免疫学研究所等研究机构的研究人员发现首个直接的证据证实自身免疫反应在帕金森病中发挥着作用。这一发现使得利用削弱这种免疫反应的疗法阻止帕金森病中的神经元死亡成为可能。相关研究结果于2017年6月21日在线发表在Nature期刊上,论文标题为"T cells from patients with Parkinson's disease recognize α-synuclein peptides"。

论文共同通信作者、哥伦比亚大学医学中心神经生物学教授David Sulzer博士说,"发生故障的免疫系统导致帕金森病的观点可追溯到将近100年前。但是迄今为止,没有人能够将这两者关联在一起。我们的发现表明α-突触核蛋白的两个片段能够激活参与自身免疫攻击的T细胞。"

论文共同通信作者、拉荷亚过敏症与免疫学研究所传染病中心教授Alessandro Sette博士说,"至于α-突触核蛋白产生的这种免疫反应是否帕金森病的起因,或者它是否在这种疾病发作后导致神经元死亡和症状恶化,仍然有待观察。然而,这些发现可能为帕金森病提供急需的诊断测试方法,而且可能有助我们在这种疾病的早期阶段鉴定出高危人群。"

科学家们曾认为神经元免受自身免疫攻击。然而,在2014年的一项研究中,Sulzer博士实验室已证实受到帕金森病影响的多巴胺能神经元是比较脆弱的,这是因为它们在其细胞表面上含有被免疫系统识别为外源物质的蛋白。因此,他们作出结论是T细胞有潜力将被帕金森病破坏的神经元错误地识别为外来入侵者。

这项新的研究发现T细胞受到欺骗,将堆积着受损的α-突触核蛋白的多巴胺能神经元视为外来入侵者。Sulzer博士说,"在大多数帕金森病病例中,多巴胺能神经元充满着被称作路易氏体(Lewy body)的结构。这种结构主要是由错误折叠的α-突触核蛋白组成的。"

在这项新的研究中,这些研究人员让来自67名帕金森病患者和36名年龄匹配的健康人的血液样品接触在神经元中发现的α-突触核蛋白片段和其他蛋白片段。他们分析了这些样品以便确定若有的话,哪些蛋白片段会触发免疫反应。在来自健康人的血液样品中很少有免疫细胞活性观察到。相比之下,来自帕金森病患者的血液样品之前已接触过α-突触核蛋白,显然能够识别这种蛋白,因此对这些α-突触核蛋白片段表现出强劲的免疫反应。特别地,这种免疫反应与在免疫系统中发现的一种基因的常见形式相关联,这可能解释了为何很多帕金森病患者携带着这种基因变异体。

Sulzer博士猜测当神经元不再能够清除异常的α-突触核蛋白时,帕金森病中的自身免疫反应就产生。他说,"年轻的健康细胞降解和循环利用老化的或受损的蛋白。但是这种循环利用过程随着年龄的增加而下降,而且在帕金森病等某些疾病中也会下降。如果异常的α-突触核蛋白开始堆积,而且免疫系统不能够发现它,那么这种蛋白就可能被错误地识别为需要加以摧毁的病原体。"

Sulzer博士实验室和Sette博士实验室如今正在更多的帕金森病患者中分析这些免疫反应,而且正在努力鉴定出在动物模型和细胞模型中导致这种自身免疫反应的分子步骤。

Sette博士说,"我们的发现使得免疫疗法可能被用来增加免疫系统对α-突触核蛋白的耐受性,这可能有助缓解或阻止帕金森病患者中的症状恶化。"



DOI: 10.1172/JCI91250



近日,一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中,来自国立犹太医学中心(National Jewish Health)的研究人员通过研究鉴别出了引发自身免疫疾病的原因,相关研究或为理解为何女性遭受自身免疫疾病要比男性更为频繁提供了新的线索,同时也为开发抑制人类自身免疫疾病的新型治疗靶点提供了新的希望。

自身免疫疾病包括狼疮、克罗恩病以及多发性硬化症等;研究者Kira Rubtsova表示,这项研究中我们证实,年龄相关的B细胞(Age-associated B Cells,ABC)或能驱动自身免疫疾病的发生,研究者发现,B细胞中的转录因子T-bet能够促进ABC产生,当剔除B细胞中的T-bet时,易于患自身免疫疾病的小鼠就会保持健康,研究者认为,相同的过程在自身免疫疾病的人类机体中或许也会出现,而且在老年女性机体中出现地要更为频繁一些。

当机体免疫系统攻击并且破坏宿主自身的器官和组织时就会诱发自身免疫疾病,多种自身免疫疾病影响着美国数百万人的健康,诸如狼疮等多种自身免疫疾病影响女性的频率是男性的10倍左右,总而言之,大约80%的自身免疫疾病患者都是女性,而且目前并没有治疗自身免疫疾病的有效疗法。B细胞则在自身免疫疾病发生过程中扮演着关键角色,此前研究人员通过研究在自身免疫疾病患者、自身免疫疾病的老年小鼠机体中发现一组B细胞会出现积累的情况,研究者将这种B细胞命名为年龄相关的B细胞或者ABCs,随后的研究结果表明,转录因子T-bet在ABC的产生过程中扮演着关键的角色。

转录因子能够结合细胞内的DNA并且驱动一个或多个基因的表达,研究者认为,当B细胞表面受体TLR7、干扰素γ以及B细胞受体的组合形式被激活后,T-bet就会在细胞内部出现。通过育种和基因技术的应用,研究人员剔除了易于患自身免疫疾病小鼠B细胞表达T-bet的能力,因此ABCs就无法出现,小鼠就会保持健康状态;研究者发现,80%的B细胞中含有T-bet的小鼠都会发生肾脏损伤,而在T-bet缺失的小鼠中仅有20%会发生这种状况。75%的B细胞中含有T-bet的小鼠都会在第12个月时死亡,而90%的T-bet缺失的小鼠都会存活12个月。

最后研究者Rubtsova说道,这项研究中研究者首次发现,ABCs并不仅仅和自身免疫疾病相关,实际上还会驱动自身免疫疾病的发生。从2011年开始,对ABCs的研究引起了科学家们很大的兴趣,后期研究者Rubtsova将会扩大对ABCs的研究,而并不仅仅是自身免疫疾病,他们希望阐明ABCs是否会参与到肉瘤样病、过敏性肺炎以及慢性铍尘病中去。



doi:10.1136/jech-2016-207809.



近日,一项刊登于国际杂志the Journal of Epidemiology & Community Health上的研究报告中,来自牛津大学的研究人员通过研究发现,自身免疫疾病或许和痴呆症风险增加直接相关。研究者表示,尽管二者之间的关系很明显,但其所发现的这种关联性的范围却很小,同时该研究也同之前研究人员提出的一种理论相一致,即阿尔兹海默病或许有一种自身免疫的组分。

有研究表明,机体的自身免疫和炎症活动在个体痴呆症发生过程中扮演着重要角色,为了进一步确定其之间的关联,研究人员对1998年至2012年来自英国医院的住院数据(包括每天的案例)进行了分析研究。研究人员想阐明是否因25种自身免疫疾病的一种入院的个体在随后的住院过程中患痴呆症的风险会增加,这些自身免疫疾病包括腹腔病、多发性硬化症、风湿性关节炎和溃疡性结肠炎等。

在监测期间,有超过180万人承认自己患有自身免疫疾病,比如有超过1000人患有罕见疾病,比如肺出血肾炎综合征,患者自身的抗体往往会攻击肺脏和肾脏;同时还有超过30万人患有风湿性关节炎。相比因其它原因入院的个体而言,承认患有自身免疫疾病的个体往往有20%的可能性会在接下来的住院期间患上痴呆症。

研究人员指出,在25种自身免疫疾病中有18种疾病都和痴呆症发生明显相关;其中爱迪生氏病会增加48%的痴呆症风险,多发性硬化会使得痴呆症风险加倍;银屑病会增加29%的痴呆症风险,系统性红斑狼疮则会增加46%的痴呆症风险。当患者因自身免疫疾病入院后这种关联性会持续5年甚至更长时间。患者的痴呆症类型并不总是会被记录下,但会表现为阿尔兹海默病风险增加6%,血管性痴呆风险增加28%。

研究人员还发现,相比多发性硬化症女性患者而言,男性患者的痴呆症风险往往会明显增加,但对于大多数其它疾病而言,这种风险关联性在男性和女性患者之间都是相似的。本文研究是一项观察性研究,因此并没有确切的结论能够得出上述的因果关系,同时相关研究结果也仅限于那些入院治疗的个体。

研究者强调道,目前他们发现的自身免疫疾病和痴呆症风险之间的关联性范围较小,因此这种关联性结果应当被视为指示性的而不是决定性的,同时他们还需要后期更为深入的研究来证实本文的研究结论。但研究者推测,自身免疫疾病或者疗法可能会普遍增加患者患循环系统疾病的风险,对于某些人而言血管疾病就是一种非常常见的疾病。



doi:10.1007/s00125-016-4177-z



近日,一项刊登在国际杂志Diabetologia上的研究报告中,来自坦佩雷大学的研究人员通过研究发现,1型糖尿病(T1D)儿童在经历诱发糖尿病的自身免疫过程之前或诱发肠病毒感染的风险较高。

1型糖尿病由机体免疫系统介导的过程引发,其往往会损伤患者机体胰腺中的产胰岛素β细胞,通过检测机体中的自身抗体就能够识别患者的亚临床疾病阶段;文章中研究者在进行的肠道病毒和1型糖尿病关联性研究中发现,糖尿病和自身抗体阳性个体的血液和胰腺中肠道病毒频率会增加,同时也1型糖尿病患者机体中肠道病毒抗体的频率也会增加,然而研究人员并未在所有的研究中发现上述二者的关联。

文章中,研究者分析了患者大便中肠道病毒的存在是否和胰岛自身免疫的出现有关,同时本文研究也是截至目前最大的一项关联性研究,研究者希望对β细胞有损伤迹象的儿童进行研究,通过收集患者粪便进行分析找到诱发儿童患病的肠道病毒。研究者对来自多种胰岛自身抗体阳性的129名儿童的1673份粪便样本以及282名对照儿童机体的3108份粪便样本进行分析来筛选肠道病毒的核酸,结果发现129名患病儿童中有108名感染了肠道病毒,而282名对照儿童中有169名感染了肠道病毒。在自身抗体出现之前两个研究组中儿童感染率表现出了一定差异(0.6 vs 0.4感染/孩子)。

深入分析后研究者发现,在采集首个自身抗体阳性样本之前,患病儿童多余的感染往往已经发生超过12个月了,在这段时间里,相比每个对照儿童0.33的感染而言,患病儿童平均会出现0.62的感染,10年的随访过程中二者的肠道病毒感染情况比率为6.3 vs 2.1;换句话说,

相比对照儿童而言,1型糖尿病患儿感染肠道病毒的风险往往是前者的三倍。

研究者表示,本文研究揭示,幼儿机体肠道病毒的感染往往和胰岛自身抗体的出现直接相关,而且本文研究支持了此前的研究发现,此前研究者认为肠道病毒在诱发胰岛细胞损伤过程中扮演着关键作用;当然后期研究人员还需要进行更为深入的研究在多个国家人群中证实上述关系,从而对于理解病毒感染胰岛素产生细胞的分子机制提供新的思路和希望。



doi:10.1073/pnas.1614472114



近日,发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的一项最新研究报告中,来自巴塞尔大学等机构的研究人员通过研究阐明了自身免疫疾病和感染性疾病之间的可能性关联,研究者发现,当机体免疫细胞吸收来自病原细胞的特定蛋白时就会导致某种"错误"发生。

如今人们都知道,机体感染和自身免疫之间的关联,自身免疫也就是机体无法识别自身的组织,因此过多地增加自身卫生或许就会导致人群中自身免疫疾病发生率的增加。而且一些感染往往还会诱发某些自身免疫疾病的发生,然而这二者之间的关联目前研究者并不清楚,一种可能性的解释就是机体的免疫系统会将来自病原体的蛋白结构同机体自身的蛋白相互混淆,因为这两类蛋白在结构上非常相似。

这项研究中,研究人员利用实验检测了一种假设,来调查机体免疫细胞识别附近细胞表面特殊蛋白质的能力,同时还检测了免疫细胞捕获细胞膜中蛋白质的能力;在某些特定的情况下,当免疫细胞摄入这些蛋白时就会导致错误发生。研究者假设认为,免疫B细胞不仅能够捕获具有特异性地流感病毒蛋白,还能够捕获很少量的其它邻居细胞的膜蛋白,比如我们所熟知的自身抗原,其就起源于中枢神经系统中细胞的细胞膜,而机体对膜蛋白的免疫反应会诱发动物模型大脑的自身免疫炎性反应,同时还会诱发人类机体出现类似的炎症。

当B细胞同掺入流感病毒蛋白与膜蛋白的细胞进行培养时不仅能够激活其它免疫细胞(尤其是特殊的T细胞)来抵御病毒,还能够激活T细胞识别自身的细胞的膜蛋白,从而诱发大脑中自身免疫炎性的发生,因此,病毒感染常常会通过引发B细胞摄入蛋白的错误,进而诱发自动攻击T细胞的激活。

当研究人员利用遗传修饰小鼠机体的细胞进行研究时发现了上述机制,下一步他们还将继续深入研究来研究是否相似的错误会在人类机体B细胞摄入蛋白时出现,研究者想通过研究阐明是否在特定情况下,动物机体的病毒感染会引发大脑中自身免疫炎性疾病的发生。(生物谷Bioon.com)

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