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非维生素K拮抗剂口服抗凝药或对房颤患者安全有效

  1. 抗凝药 房颤

来源:生物谷 2017-08-17 13:38

心房颤动(房颤)合并冠心病是临床上常见且特殊的患者群,对该类患者如何正确地进行抗栓治疗是临床亟需解决的棘手问题。非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOAC)是近年来新出现的口服抗凝药,在房颤卒中预防中已取代华法林成为首选口服抗凝药物,但其在房颤合并冠心病患者中的疗效和安全性仍有待确证。为了明确在行PCI的房颤患者中NOAC与华法林相比的疗效和安全性,近年来开展了多项大型头对头的研究,如已公布结果的PIO
心房颤动(房颤)合并冠心病是临床上常见且特殊的患者群,对该类患者如何正确地进行抗栓治疗是临床亟需解决的棘手问题。非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOAC)是近年来新出现的口服抗凝药,在房颤卒中预防中已取代华法林成为首选口服抗凝药物,但其在房颤合并冠心病患者中的疗效和安全性仍有待确证。为了明确在行PCI的房颤患者中NOAC与华法林相比的疗效和安全性,近年来开展了多项大型头对头的研究,如已公布结果的PIONEER AF-PCI(利伐沙班VS华法林)1-2和即将发布结果的RE-DUAL PCI™(达比加群VS华法林)3、AUGUSTUS ACS/PCI(阿哌沙班VS华法林)4和ENTRUST-AF-PCI(依度沙班VS华法林)5。

RE-DUAL PCI™ 研究已于2017年3月完成,结果将在 2017年8月底 ESC大会上公布。通过5张图,让我们抢先了解RE-DUAL PCI™ 研究。

1、图解研究设计



RE-DUAL PCITM研究是一项在2502例非瓣膜性房颤冠脉介入患者中进行的全球、事件-驱动、临床Ⅲb期、前瞻性、随机、开放标签,盲法评估预后(PROBE)的活性对照研究,旨在验证达比加群在这类患者中的安全性和疗效。研究中,受试者被随机分为3组(每组834例),分别接受达比加群(150 mg BID)加一种抗血小板药物 (P2Y12抑制剂)、达比加群(110 mg BID)加一种抗血小板药物(P2Y12抑制剂)和华法林加二联抗血小板药物(阿司匹林+P2Y12抑制剂)治疗。试验主要终点是评估至首次发生国际血栓与止血学会(ISTH)定义的大出血事件和临床相关的非大出血事件(CRNM)发生的时间。次要终点评估至首次事件(死亡、血栓事件)发生的时间,包括全因死亡(心血管、非心血管或原因不明)、 心肌梗死、卒中/全身性栓塞、计划外血运重建(经皮冠状动脉介入治疗/冠状动脉旁路移植术)。

PIONEER AF-PCI研究是第一个比较NOAC与华法林在行PCI房颤患者中的疗效和安全性的研究,与之相比,RE-DUALPCITM研究有哪些不同呢,下面我们从4个方面进行比较。

2、图解治疗方案


两个研究均采用NOAC加一种P2Y12抑制剂的策略作为对照组RE-DUAL PCITM研究中使用的P2Y12抑制剂为氯吡格雷/替格瑞洛;PIONEER AF-PCI研究中使用的P2Y12抑制剂主要为氯吡格雷,少数为替格瑞洛(5.2%)。替格瑞洛是目前临床新兴的抗血小板药物,RE-DUAL PCI的治疗方案既重视了传统的抗血小板药物,又考虑到临床新兴药物的出现,紧跟临床的流行趋势, 其研究结果也因此更有望给临床医生提供更多的用药指导。

3.图解用药剂量


RE-DUAL PCI™研究采用达比加群的常规剂量(110mg BID 和150mg BID),这两个剂量已在既往三期和上市后研究中得到充分检验6。PIONEER AF-PCI研究中所用的利伐沙班剂量为15/10mg QD,我国和欧美国家并未批准该剂量在非瓣膜性房颤中使用(获批剂量是20/15mg QD)7。由此可见,RE-DUAL PCITM研究在用药剂量的选择上更加贴近临床,选择常规的剂量,其结果更具有临床参考意义。

4.图解安全终点


RE-DUAL PCI™研究主要终点由公认的安全终点指标(ISTH定义大出血和临床相关的非大出血)组成,且所有事件(100%)均需经过独立委员会盲法裁决,主要终点的统计学效力达到83.6%;PIONEER AF-PCI研究以TIMI大出血、TIMI小出血和需要治疗的出血为复合主要终点,其中“需要治疗的出血”很少用于临床研究,且该研究的主要终点仅有少部分(15%)被独立委员会裁决。RE-DUAL PCI™研究采用预先设定的方式,对所有主要终点和次要终点进行评估,PIONEER AF-PCI研究则是在事后进行评估。RE-DUAL PCITM研究的终点指标用于评估达比加群在行PCI房颤患者中的安全性具有高度说服力。

5.图解疗效终点


RE-DUAL PCI™研究对有效性终点进行预先分层,疗效终点的统计学效力约为70%,在疗效比较上具有统计学效力,可以评估患者预防血栓事件的保护作用;PIONEER AF-PCI研究有效性的统计学效力为5.4%~13%,不能排除患者在血栓事件上未被保护。在结果分析方面,RE-DUAL PCI™研究分析意向治疗人群(满足入组标准,入组后至少服用一次研究药物、且具有用药后评价资料的病例),无论是否停止服用研究药物,所有患者都保留在研究中进行独立分析;PIONEER AF-PCI研究则分析治疗人群(满足入组标准,且按照方案完成了试验全过程的病例),不能耐受双重抗血小板治疗必须停止研究药物的患者,将从最终的治疗结果分析中剔除。由此可见,RE-DUAL PCI™研究在疗效的比较上具有较高的统计学效力,在比较达比加群在行PCI房颤患者中的疗效上,不会因剔除某些患者,导致事件缺失的可能,因而有很大可信度。

PIONEER AF-PCI研究在大规模的RCT研究中证明了房颤患者接受PCI治疗后采用低剂量NOAC+PZY12或极低剂量NOAC+DAPT较华法林+DAPT可显著降低出血风险,但未能证明NOAC较华法林显著降低大出血和心血管死亡、心肌梗死和卒中复合终点事件的风险。RE-DUAL PCI™研究治疗方案设计合理严谨,剂量选择符合临床实践,安全终点采用公认的可信指标,并且在疗效比较上具有很高的统计学效力。所以,在NOAC用于房颤合并冠心病患者抗凝治疗尚缺乏充分证据的当前,RE-DUAL PCI™ 研究的结果无疑是令人期待和激动人心的。届时,我们将进一步获得NOAC用于PCI术后房颤患者中的安全性和疗效的循证证据,从而为临床医生提供更多参考。

参考文献:
1.Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. An open-label, randomized, controlled, multicenter study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention (PIONEER AF-PCI)[J]. Am Heart J 2015;169(4):472-8.
2. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al.Prevention of Bleeding in Patientswith Atrial Fibrillation Undergoing PCI.N Engl J Med 2016;  375:2423–34.
3.Cannon CP, et al. Design and Rationale of the RE-DUAL PCI Trial: A Prospective, Randomized, Phase 3b Study Comparing the Safety and Efficacy of Dual Antithrombotic Therapy With Dabigatran Etexilate Versus Warfarin Triple Therapy in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Who Have Undergone Percutaneous Coronary Intervention With Stenting[J]. ClinCardiol 2016;39(10):555-564. 
4.ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02415400; 
5.ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02866175
6.Connolly SJ Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51
7.Xarelto Summary of Product Characteristics 2017

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