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Science:重磅!揭示环状RNA与大脑功能存在关联

来源:本站原创 2017-08-13 09:36


环状RNA能够影响正常的大脑功能,图片来自德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心环状RNA生物学培训网络。

2017年8月13日/生物谷BIOON/---尽管上百种环状RNA(circular RNA, circRNA)在哺乳动物大脑中大量存在,但是一个重要的问题仍未解决:它们实际上发挥着什么作用?在一项新的研究中,来自德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Nikolaus Rajewsky和他的团队首次将一种circRNA与大脑功能关联在一起。相关研究结果于2017年8月10日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Loss of a mammalian circular RNA locus causes miRNA deregulation and affects brain function”。

RNA远不仅是DNA和它编码的蛋白之间的普通信使。确实,存在几种不同的非编码RNA分子。它们能够是长链非编码RNA(lncRNA)或短调节RNA(miRNA);它们能够干扰蛋白产生(siRNA)或者协助蛋白产生(tRNA)。在过去20年里,科学家们已发现了大约20种在分子微观世界中形成复杂网络结构的RNA种类。在它们当中最为神秘的是circRNA,它们是一类不同寻常的RNA,这是因为它们的头部与它们的尾部连接在一起,形成一种共价闭合环。几十年来,circRNA被认为是一种罕见的外来的RNA种类。事实上,情况刚好相反。当前的RNA测序分析已揭示出它们是一种庞大的RNA种类,在大脑组织中高度表达。

上千种circRNA存在于线虫、小鼠和人类中

在2013年,两项发表在Nature期刊上的开创性研究描述了circRNA,其中的一项研究是由Nikolaus Rajewsky和他的团队领导的。有趣的是,大多数circRNA是非常稳定的,在细胞质中连续地漂浮几个小时甚至几天。Rajewsky团队提出circRNA至少有时发挥着基因调节的作用。作为一种较大的单链环状RNA,Cdr1as有大约1500个核苷酸,可能发挥着像海绵那样吸收微RNA(microRNA, miRNA)的作用。比如,它为一种被称作miR-7的microRNA提供70多个结合位点。microRNA是较短的RNA分子,通常结合到信使RNA(mRNA)的互补序列上,因而控制着细胞产生的特定蛋白数量。

此外,Rajewsky和他的合作者们分析了相关数据库,发现了线虫、小鼠和人类中的上千种不同的circRNA。它们中的大多数在进化中是高度保守的。Rajewsky说,“我们发现了一个平行的未知RNA世界。自从首次发表以来,这个领域已取得极大发展;上百项新的研究已被开展。”

理解一种主要在兴奋性神经元中存在的circRNA

在当前的这项研究中,Rajewsky团队与马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Carmen Birchmeier实验室合作重新研究了Cdr1as。论文共同第一作者Monika Piwecka说,“这种特定的circRNA能够在兴奋性神经元中但不在神经胶质细胞中发现。在小鼠和人类的大脑组织中,存在两种结合到它上的microRNA:miR-7和miR-671。”

接下来,Rajewsky和他的合作者们利用基因组编辑技术CRISPR/Cas9选择性地剔除小鼠中的一种环状RNA,即Cdr1as。在这些小鼠中,大多数microRNA的表达在4个研究的大脑区域中未被干扰。然而,miR-7下调表达,miR-671上调表达。这些变化是转录后发生的,这就与Cdr1as通常与细胞质中的这些microRNA相互作用的观点相一致。

Rajewsky说,“这表明Cdr1as通常通过吸收miR-7而让它保持稳定或运送它,而miR-167可能起着调节这种特定circRNA水平的作用。”如果miR-7在细胞中漂浮着,不能够结合任何地方,那么它将作为废弃物被降解。这种circRNA阻止这种情形发生,也将它携带到新的地方,如突触。他补充道,“我们可能不应将Cdr1as比作为海绵,而应将它比作为船。它阻止它的乘客溺水,同时也将它们带到新的码头。”

microRNA浓度变化对神经细胞中的mRNA和它们表达的蛋白产生显著的影响,特别是对一组被称作“立即早期基因(immediate early genes)”的基因而言。这些变化是神经元遭受刺激时作出第一波反应的一部分。编码涉及维持小鼠醒睡周期(sleep-wake cycle)的蛋白的mRNA也受到影响。

Cdr1as调节突触反应

利用单细胞电生理学技术,论文共同作者、柏林夏里特医学院研究员Christian Rosenmund观察到突触中的自发性囊泡释放增加了两倍。对两个连续刺激作出的突触反应也发生变化。进一步在马克斯-德尔布吕克分子医学中心开展的行为分析反映了这些发现。尽管这些小鼠在很多方面表现正常,但是它们不能够降低它们对噪声等外来信号作出的反应。在精神分裂症或其他的精神疾病患者中,也注意到前脉冲抑制(pre-pulse inhibition)发生了类似的破坏。

我们每天的经历依赖于这种噪声过滤功能:当强烈的噪声突然地破坏图书馆的安静气氛时,我们很难避免不受伤害。然而,这种相同的突然巨响将对附近的建设工地似乎没有那么大的威胁。在这种情形下,大脑有机会加工之前发生的噪音,过滤到不必要的信息。因此,惊跳反射(startle reflex)受到抑制,即前脉冲抑制。这种基础的大脑功能允许健康的动物和人类短暂地适应强刺激,避免信息超负荷。如今,这些研究人员发现这种功能与Cdr1as存在关联。

Nikolaus Rajewsky说,“从功能上说,我们的数据提示着Cdr1as和它与microRNA之间发生的直接相互作用对感觉运动门控(sensorimotor gating)和突触传递是较为重要的。一般地说,鉴于大脑发生非常高的多样化的环状RNA表达,我们认为我们的数据提示着这些环状RNA发挥着一种之前未知的生物学功能。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Monika Piwecka, Petar Glažar, Luis R. Hernandez-Miranda et al. Loss of a mammalian circular RNA locus causes miRNA deregulation and affects brain function. Science, Published online:10 Aug 2017, doi:10.1126/science.aam8526

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