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“精”亦求精——巴豆酰辅酶A水合酶CDYL调控组蛋白巴豆酰化而影响精子发生

来源:景杰生物 2017-08-10 14:52

景杰编者按:

组蛋白修饰是表观遗传学研究的重要方向,其影响了基因的表达调控,和众多生理、病理过程有密切的联系。除了研究较充分的组蛋白乙酰化、甲基化外,景杰生物的科学顾问,芝加哥大学赵英明教授课题组近年来鉴定了八种新型修饰,极大地增加人们对组蛋白修饰的认识,开辟了表观遗传调控的新领域。之后的一系列后续研究表明,组蛋白的酰化有众多的生物学功能,引起研究者的普遍关注关注,而巴豆酰化修饰(crotonylation)就是其中的热点之一。近日,景杰生物与北京大学医学部的尚永丰院士合作,在Molecular Cell上发表组蛋白巴豆酰化修饰的最新 研究成果1,该研究揭示了CDYL(chromodomain Y-like transcription corepressor )作为水合酶,催化crotonyl CoA和  β-hydroxylbutyryl-CoA的转化,进而调控组蛋白巴豆酰化水平的新机制,揭示了一种全新的蛋白酰化修饰的新机制。景杰生物作为全球蛋白质及翻译后修饰的领跑者,可以为您提供一整套常规蛋白质组学及修饰组学研究的解决方案,同时还能为您提供高灵敏度的修饰类泛抗体,助力您的研究工作。

关键词:CDYL、水合酶、巴豆酰化、3-羟基丁酰化、表观遗传学、精子发生

研究思路和成果:

组蛋白翻译后修饰在基因转录调控和染色质重塑等染色质调节过程中发挥重要作用。近年来,以芝加哥大学赵英明教授为代表的科学家们利用质谱技术发现了很多新型的组蛋白修饰类型,如琥珀酰化、丙二酰化、巴豆酰化等。景杰生物针对这些新型修饰独家开发了一系列的抗体和质谱检测体系,极大地推动了该领域的研究进展。例如,洛克菲勒大学的David Allis和清华大学的李海涛教授分别发现了p-300具有巴豆酰转移酶活性,YEATS结构域作为阅读器(reader)可以识别蛋白质巴豆酰化修饰2.3。最近,景杰生物又和北大医学部的尚永丰院士合作,在著名学术期刊Molecular Cell上发表新的研究成果1,揭示了CDYL能够通过水解巴豆酰辅酶A负调控组蛋白的巴豆酰化修饰,进而调节转录和精子发生的过程(图1)。

研究者首先通过体外实验的方法证明CDYL具有直接的巴豆酰辅酶A(crotonyl-CoA)水合酶活性,催化crotonyl-CoA转化为beta-hydroxylbutyryl-CoA。已知CDYL可以和染色质结合,因而推测CDYL可以通过降低底物浓度的形式来调节组蛋白的巴豆酰化修饰水平。为了验证这个假设,研究者分别使用WB和质谱两种方法检测CDYL knockdown前后的HeLa细胞系的组蛋白巴豆酰化修饰水平。在质谱检测的层面,结合了高特异性的抗体富集和高分辨质谱分析,检测到了36个巴豆酰化修饰位点,其中8个位点在CDYL-KO的细胞中显著上调,并且这些上调位点主要分布于组蛋白的N端,这些位点的巴豆酰化可能对组蛋白的结合和聚集状态有重要的调节作用(图2)。其中差别最大的是H2BK12cr位点,在CDYL-KO细胞系中上调2.6倍。该位点随后作为后续的主要研究对象。

已知组蛋白巴豆酰化可以促进相应区域的基因表达和转录2,因此作者接下来检测了CDYL对下游基因表达的影响。结果发现CDYL能够促进其结合的DNA区域的基因表达(如BNDF、NEUROD1、SCG10、MYT1),而对非结合区域的基因无显著影(如HOXA3),因此CDYL是特异性的、局部发挥转录调节作用的。此外,作者还发现CDYL的Chromodomain和Catalytic domain对于其发挥组蛋白巴豆酰化调节和转录抑制功能都是必需的(图3)。

已知组蛋白的巴豆酰化参与了精子发生的过程4,因此研究者进一步研究了CDYL在该过程中的作用。作者发现在小鼠睾丸中CDYL和组蛋白巴豆酰化呈现相斥的分布,这符合二者之间的负调控关系。而过表达CDYL的小鼠其组蛋白的巴豆酰化水平出现下降,并且导致其精子数量的减少和精子活力的降低(图4)。

该项研究是这是尚永丰院士及其团队在组蛋白修饰和表观遗传领域的又一重大突破,景杰生物开发的抗体和质谱检测体系在其中发挥了重要作用。研究成果揭示了不仅全新的巴豆酰化调节机制、阐明了CDYL蛋白的新的功能,也拓宽了人们对于组蛋白修饰功能和重要性的认识和理解。
 
参考文献:
1. Shumeng Liu, et al. Chromodomain protein CDYL acts as a crotonyl-CoA hydratase to regulate histone crotonylation and spermatogenesis. Molecular cell, 2017.
2. Sabari Benjiamin, et al. Intracellular crotonyl-CoA stimulates transcription through p300-catalyzed histone crotonylation. Molecular cell, 2015, 58(2): 203-215.
3.  Yuanyuan Li, et al. Molecular coupling of histone crotonylation and active transcription by AF9 YEATS domain. Molecular cell, 2016, 62(2): 181-193.
4. Minjia Tan et al. Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification. Cell, 2011, 146(6): 1016-1028.

景杰生物通过整合以组学为导向(包括基因蛋白质组学和组蛋白密码组学)的生物标志物发现、以生物标志物为导向的药物研发、以高质量抗体为基础的诊断试剂盒开发这三个环节,逐步构建起“疾病精准分层”、“精准药物研发”、“疾病精准诊断” 三位一体的精准医疗产业化发展的运作链条,从而为精准医疗产业化开创出一片广阔前景, 并开辟出一条可行路径。(生物谷Bioon.com)

图1组蛋白巴豆酰化修饰受到CDYL的调节并在精子发生过程中起到重要作用

图2 CDYL能够负调控细胞的组蛋白巴豆酰化

图3 CDYL负调控组蛋白巴豆酰化并抑制相关基因的表达

图4 CDYL抑制小鼠睾丸中的组蛋白巴豆酰化

 


 

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