新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » CAR-T/TCR-T细胞治疗 » 大牛Carl June参与发表最新论文:CAR-T治疗实体瘤“人体试验”结果公布,有两大障...

大牛Carl June参与发表最新论文:CAR-T治疗实体瘤“人体试验”结果公布,有两大障碍需克服

来源:生物探索 2017-08-10 12:25

 

本月,FDA肿瘤药物咨询委员会以10:0的投票结果一致推荐批准诺华的CAR-T疗法CTL019用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病的消息让这一疗法再次受到了极大的关注。

作为癌症免疫疗法的一种,CAR-T疗法在治疗恶性血液学肿瘤方面取得了令人振奋的成绩。全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者(急性淋巴性白血病患者)Emily Whitehead现在已经12岁了。她在接受CAR-T疗法治疗的5年后仍然没有复发。

CAR-T不同于典型的小分子或生物治疗,因为它是使用患者自己的细胞定制的疗法。简单来说,这类疗法是从患者体内分离出T细胞,在体外对T细胞进行改造,为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体(CAR)后,再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增,回输到患者体内,发挥特异的抗癌作用。

宾夕法尼亚大学的Carl H. June教授是CAR-T领域公认的“大牛”。前文中提到的CTL019最早就是由他领导研发的。近日,小编注意到,这位大牛的名字出现在了最新发表在Science Translational Medicine杂志上的一篇论文的作者名单中。这项研究公布了CAR-T治疗一种实体瘤的人体试验初步结果。

事实上,将CAR-T疗法用于实体瘤治疗一直是该领域研究者们努力的方向。尽管有很多临床试验正在进行,但目前还没有数据客观证明CAR-T对任何实体瘤有效。

这项最新的研究结果显示,在CAR-T疗法的临床试验中,这种经改造后的T细胞成功迁移并渗透到一种致命的脑瘤(具体为胶质母细胞瘤,GBM)中,但这些细胞引发了免疫抑制肿瘤微环境,且面临着一个复杂的突变情况。

新研究揭示两大障碍

在过去的两年里,来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员报道了使用CAR-T疗法治疗GBM的人体试验结果。这类CAR-T细胞能够追踪和杀死表达肿瘤特异性蛋白EGFRvIII的癌细胞。试验显示,CART-EGFRvIII细胞具有可接受的安全性,能够穿过血脑屏障,浸入肿瘤,引发免疫响应,从而导致GBM细胞中的EGFRvIII肿瘤抗原减少。

这一最新发表的研究包括了最初治疗的10名患者的全部结果。论文揭示了CAR-T治疗GBM的两个主要障碍:1)患者中EGFRvIII表达存在广泛变异;2)在肿瘤微环境中出现耐药性(研究人员发现,给患者回输CAR-T后,其肿瘤微环境的免疫抑制作用变得更强了)。作者们表示,克服第一个障碍可能需要靶向额外的抗原,而利用现有的靶向免疫抑制的分子(如检查点抑制剂)或许能够克服第二个障碍。

该研究的第一作者Donald M. O’Rourke博士说:“这是一个早期阶段的试验。细胞能够进入大脑并增殖,抗原水平降低,对患者毒性很小,这些结果都鼓舞着我们开展进一步的研究,为我们下一步该做什么提供了线索。”

具体试验结果分析

具体来说,该研究中的10名难治、复发的GBM患者接受了单次的CAR-T细胞回输治疗,共分3组:1)3名患者在CAR-T回输之后没有接受手术;2)3名患者分别在CAR-T回输后的第34天、55天或104天接受了“晚期手术”(late surgery);3)4名接受“早期手术”(early surgery)患者具有明显的症状进展,接受了CAR-T回输紧接着手术治疗的联合方案。

在CAR-T细胞回输后的前两周,4名接受“早期手术”的患者有可检测数量的CART-EGFRvIII细胞到达了肿瘤处,且出现了激活的迹象。所有接受CAR-T回输的患者的血液中都被发现了循环CART-EGFRvIII细胞。然而,血液中CART-EGFRvIII细胞的水平在两周后开始下降,一个月后已经无法被检测到了。此外,研究观察到,5名在CAR-T回输后接受手术的患者的肿瘤中目标抗原EGFRvIII的水平降低了。

同时,试验还发现,随着时间的推移以及在患者肿瘤的不同区域,EGFRvIII表达会出现广泛的突变。这表明,只针对单一的靶点不足以达到持久的临床效益。此外,CAR-T疗法还会触发免疫抑制调节性T细胞的产生,这些T细胞会转移到肿瘤中,导致额外的免疫抑制通路上调。

由于这一I期临床研究的主要终点是安全性,而不是疗效,因此它无法鉴定出CART-EGFRvIII疗法的明确临床效益。不过,有1名患者在18个月的随访中确实获得了病情稳定,且在研究数据发表时依然活着。另外还有两名患者也存活着,但他们的病情出现了进展。其余的7名患者都比预期地存活得更久。

最后,回到安全性方面。CART-EGFRvIII疗法在所有的患者中都显示出了可接受的安全性。研究中,没有出现细胞因子释放综合症的迹象。这是在其它CAR-T试验中观察到的潜在的严重毒性作用。试验中,一名患者出现了癫痫。不过,抗癫痫药物成功控制这一症状。尽管安全性“喜人”,但需要强调的是,在任何患者中,研究人员都没有通过核磁共振成像观察到显着的肿瘤消退(tumor regression)。

O’Rourke博士说:“这是一篇重要的论文,因为它证明了CAR-T疗法在胶质母细胞瘤治疗中的重要潜能。同时,论文还指出了现有技术正面临的两大问题:抗原异质性以及肿瘤微环境的抵抗。这将指引我们和该领域的其他研究者朝着正确的方向前进。”(生物谷Bioon.com)

 

温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


...(全文约4276字)
<< 去看24小时最新(39)

相关标签

最新会议 培训班 期刊库