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2017年8月4日Science期刊精华

来源:本站原创 2017-08-09 21:52


图片来自Science期刊。

2017年8月9日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2017年8月4日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

1.Science:在红细胞终末分化期间,UBE2O重建它的蛋白质组
doi:10.1126/science.aan0218; doi:10.1126/science.aao1896


在一项新的研究中,来自美国哈佛医学院、波士顿儿童医院、圣犹大儿童研究医院和加拿大彼得-吉尔根研究与学习中心病童医院的研究人员鉴定出一种发生Ube2o无效突变的贫血小鼠品系,并且利用多重定量蛋白质组学技术以一种无偏差的和全局的方式鉴定UBE2O的候选底物。他们发现突变的网织红细胞和野生型的网织红细胞的蛋白组成存在着显著的差异,这提示着UBE2O依赖性的泛素化可能靶向它的底物以便被蛋白酶体降解,从而引起蛋白质组重建。

为了测试UBE2O是否足以引起蛋白质组重建,这些研究人员对一种非红系细胞系(non-erythroid cell line)进行基因改造,从而诱导这些细胞表达UBE2O到它的基准水平之上。一经诱导,他们就观察到这些细胞中的上百种蛋白水平下降,而且在很多情形下,这些水平下降的蛋白与网织红细胞中消除的那些蛋白相同。过度表达UBE2O的一种活性位点突变体并不会产生这种影响。因此,导致这种分化相关的蛋白质组重建的一种特异性的主要组分似乎就是UBE2O本身。这些结果也表明UBE2O作为一种具有泛素偶联酶(E2)和E3(即泛素连接酶)活性的杂合酶发挥功能。在缺乏其他的特异性因子的帮助下,纯化的UBE2O让通过蛋白组学技术鉴定出的候选底物泛素化,这足以支持这种说法。

2.Science:新突破!UBE2O是蛋白复合体中的孤儿蛋白的质量控制因子
doi:10.1126/science.aan0178; doi:10.1126/science.aao1896


很多新生蛋白按照确定的化学计量比例被组装成多蛋白复合体。在这些多蛋白复合体中,单个蛋白亚基合成的不平衡会导致孤儿蛋白(orphan protein,即过量的蛋白亚基)。降解多蛋白复合体中的孤儿蛋白是细胞的一个主要的质量控制问题。科学家们对细胞如何识别这些“孤儿蛋白”,并且对它们进行选择性地标记以便被蛋白酶体降解,知之甚少。

如今,在一项新的研究中,来自英国医学研究委员会分子生物学实验室的研究人员鉴定出一种蛋白质量控制通路在人体中大量存在的一些蛋白复合体---血红蛋白和核糖体---中发挥着作用。他们证实这个过程中的一个关键组分是一种保守的被称作UBE2O的泛素偶联酶,它识别底物,对这些底物进行标记以便被蛋白酶体降解。相关研究结果发表在2017年8月4日的Science期刊上,论文标题为“UBE2O is a quality control factor for orphans of multiprotein complexes”。

其他的质量控制通路往往利用不同的因子(经常是分子伴侣)进行靶标选择、泛素提供和泛素偶联。将所有这三种活性编码在单个蛋白(即UBE2O)中为开展详细的机制分析和结构分析提供一种易处理的途径。这意味着是UBE2O是一种具有泛素偶联酶(E2)和泛素连接酶(E3)活性的杂合酶。

3.Science:肠道细菌与膳食类黄酮联手抵抗流感病毒感染造成的肺部损伤
doi:10.1126/science.aam5336


生活在肠道中的细菌不只是会消化食物。它们也对免疫系统产生深远的影响。如今在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学医学院和俄罗斯圣彼得堡国立信息技术大学的研究人员证实一种特定的肠道细菌能够阻止小鼠遭受严重的流感病毒感染,而且可能是通过降解在黑茶、红酒和蓝莓等食物中经常发现的天然化合物---类黄酮(flavonoids)---来实现的。这项研究也表明当在流感病毒感染之前这种相互作用发生时,这种策略可有效地抑制这种感染导致的严重损伤。它也可能有助解释人体对流感病毒感染作出的免疫反应存在着广泛的差异。相关研究结果发表在2017年8月4日的Science期刊上,论文标题为“The microbial metabolite desaminotyrosine protects from influenza through type I interferon”。

作为这项研究的一部分,Stappenbeck和Steed对人肠道细菌进行筛选以便寻找一种能够代谢类黄酮的肠道细菌。这些研究人员鉴定出这样的一种肠道细菌,他们猜测它可能抵抗流感病毒感染导致的损伤。这种被称作Clostridium orbiscindens的肠道细菌降解类黄酮,从而产生一种增强干扰素信号的代谢物。

Steed说,“这种代谢物被称作脱氨基酪氨酸(desaminotyrosine, DAT)。我们给小鼠喂食DAT,随后利用流感病毒感染它们。相比于未接受DAT处理的小鼠而言,这些小鼠经历更少的肺部损伤。”

有趣的是,尽管接受DAT处理的小鼠的肺部并没有遭受如此多的肺部损伤,但是它们的病毒感染水平与没有接受这种处理的小鼠中的是一样的。这意味着这种肠道细菌和DAT本身并不会阻止流感病毒感染,但是DAT阻止免受系统伤害肺部组织。

4.Science:挑战常规!化学遗传学并不像人们认为的那样发挥作用
doi:10.1126/science.aan2475


一种流行的控制细胞的化学遗传学(chemogenetic)技术并不以科学家之前认为的方式在体内发挥作用。在一项新的研究中,来自美国国家药物滥用研究所和约翰霍普金斯大学医学院的研究人员证实作为一种用于DREADDs(designer receptors exclusively activated by designer drugs, 即仅由定制药物激活的定制受体)方法中的药物,N-氧化氯氮平(CNO)实际上并不导致科学家们观察到的效应。相反,是CNO的一种具有很多细胞靶标的代谢物,即氯氮平(clozapine),结合到这些定制受体上。对利用氯氮平进行适当控制的科学家们而言,这些结果是令人印象深刻的。相关研究结果发表在2017年8月4日的Science期刊上,论文标题为“Chemogenetics revealed: DREADD occupancy and activation via converted clozapine”。

尽管这可能意味着CNO不再用于研究中,但是论文通信作者、美国国家药物滥用研究所研究员Mike Michaelides认为,这些结果并不一定意味着DREADDs不再使用。事实上,他的发现可能使得事情更加简化。人们不再使用CNO,而是仅仅使用氯氮平,这是因为它是这种技术的真正起作用者。

5.Science:利用MK-8722靶向全部12种哺乳动物AMPK可缓解糖尿病,但也会诱导心脏肥大
doi:10.1126/science.aah5582; doi:10.1126/science.aao1913


苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是真核生物能量平衡的一种主要的调节物。当能量水平下降时,AMPK被激活。接着这会激活产生ATP的通路,从而促进葡萄糖摄取和抑制与葡萄糖合成相关的消耗ATP的通路。AMPK激活是通过它的α亚基上的T172位点发生磷酸化介导的。这种发生磷酸化的AMPK被称作pAMPK。在原则上,这些影响对代谢疾病(包括糖尿病)是有益处的,这是因为AMPK激活通过pAMPK介导的下游靶蛋白磷酸化,广泛地影响着糖分子和脂质代谢。不过,药物激活AMPK是充满挑战的,这是因为在哺乳动物中,这种激酶存在着12个截然不同的复合物。

在一项新的研究中,来自美国默克研究实验室的研究人员开发出一种强效的变构激活剂,即MK-8722,它可直接激活全部的12种哺乳动物AMPK复合物。相关研究结果发表在2017年8月4日的Science期刊上,论文标题为“Systemic pan-AMPK activator MK-8722 improves glucose homeostasis but induces cardiac hypertrophy”。

这些研究人员发现,在啮齿类动物和恒河猴中,MK-8722介导的骨骼肌中的AMPK激活会诱导稳健的持久的不依赖于胰岛素的葡萄糖摄取和糖原合成,从而导致糖血症改变,而且没有出现低血糖症的证据。

这些研究人员也在大鼠和恒河猴中研究了利用MK-8722长期地(高达6~8个月的时间)系统性地激活AMPK所产生的潜在心脏安全问题。他们在1个月内接受MK-8722给药(剂量为10mpk/day和30mpk/day)的雄性大鼠和雌性大鼠中观察到心脏重量增加。这种心脏大小的增加与心脏糖原和骨骼肌糖原的增加相关联。在此后为期2个月的不进行给药的恢复期后,这些大鼠的心脏重量和肌肉糖原都恢复到接近于对照组水平,这就表明这些影响是MK-8722介导的,而且也是可逆的。

类似地,他们在1个月内接受MK-8722给药的恒河猴中,也观察到与心脏糖原和骨骼肌糖原增加相关联的心脏肥大(cardiac hypertrophy)。

6.Science:基因组测序表明玉米在几千年前适应北美高原地区
doi:10.1126/science.aam9425


在一项新的研究中,来自美国、德国和墨西哥的研究人员发现证据表明玉米在几千年前通过进化适应了美国西南高地(或者说高原地区)。他们概述了他们的基因组研究,揭示出允许这种植物在更加恶劣的环境中存活的遗传变化。相关研究结果发表在2017年8月4日的Science期刊上,论文标题为“Genomic estimation of complex traits reveals ancient maize adaptation to temperate North America”。

玉米起源自墨西哥,大约在4000年前到达美国西南低地。通过这样做,它快速地成为北美洲的最为重要的农作物之一。但是,正如这些研究人员注意到的那样,它在此后的2000年的时间内并没有到达美国西南高地。这让考古学家感到困惑。为了更好地理解这种延迟为何发生,这些研究人员研究了1970年代在犹他州高地的一个洞穴中发现的2000前的玉米棒(maize cob)样品。

为了更多地了解物理特征,这些研究人员对15个玉米棒的基因组进行测序,并且将获得的结果与其他的玉米品系进行比较。他们报道在这个洞穴周围的玉米植物并不如在较低海拔的地方生长的其他玉米植物那么高,而且具有更多的分枝,换言之,他们描述这些玉米植物要比其他的玉米植物更加茂密,这一特征允许它们在更加寒冷的地方茁壮生长。他们也发现证据表明这些玉米植物要比大多数其他的玉米植物更早地开花,这一特征有助它们在较早的霜冻在更高海拔的地方出现之前产生种子。

7.Science:寒潮促进快速绿色变色龙蜥蜴快速地发生表型、调节和基因组变化
doi:10.1126/science.aam5512; doi:10.1126/science.aao2067


环境适应经常被认为是一种缓慢发生的过程。然而,极端的事件,如热浪或寒潮,能够让动物在形态上和遗传上出现快速的变化。Shane C. Campbell-Staton等人研究了在美国南部的一种极端的寒潮期间生活的一群绿色变色龙蜥蜴。在这种寒潮过去之后,这些蜥蜴表现出更大的寒冷抵抗力,而且在6个基因组区域展现出变化,这些变化在寒冷天气下的功能调节中发挥着重要作用。随着天气变得越来越反复无常,理解极端天气事件如何影响适应潜力将变得越来越重要。(生物谷 Bioon.com)

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