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Science和Cancer Research针对随机突变是否导致癌症针锋相对

来源:本站原创 2017-08-08 21:10


图片来自pixabay

2017年8月8日/生物谷BIOON/---是什么导致癌症?吸烟当然会,日光照射和化学物接触等也会。癌症风险会因一些遗传易感性而增加,在老年时也会增加。将这些风险串联在一起的一条线索就是人体细胞发生的基因突变---吸烟和紫外线照射会增加DNA损伤率,而且受损DNA的每次复制就有机会获得能够触发癌症产生的随机突变。我们活得越久,这种坏运气就会有更多的机会导致这些随机的致癌突变。美国约翰霍普金斯大学生物统计学家Cristian Tomasetti、Lu Li和Bert Vogelstein在2017年3月24日的Science期刊上写道,这就是肿瘤发生的突变积累理论:“癌症是可能由遗传的、环境因素诱导的或DNA复制错误导致的突变引发的。”

但是存在将这些癌症的病因串联在一起的一种平行线索会到达一个非常不同的终点。这就是微环境(人体组织的生态系统)线索。衰老、吸烟和紫外线照射等会让人体组织遭受损伤。如今,在一项新的研究中,美国科罗拉多大学癌症中心副主任James DeGregori博士提供证据表明在存在组织损伤时,正是由自然选择驱动的在人体生态系统中发挥作用的进化力量允许携带危险突变的细胞茁壮成长。这种癌症进化理论指出含有危险突变的细胞始终都存在,但是通常竞争不过最适应在健康组织中生活的健康细胞。仅当吸烟、日光照射、化学物接触和衰老等因素让组织微环境遭受破坏时,携带这些危险突变的细胞才发现它们自己是最适合生存的,突然能够竞争得过健康细胞,因此在人体中自我站稳脚跟。

DeGregori写道,突变仍然是癌症所需的,但是当我们变老或参加吸烟等活动时,我们的组织发生的变化是“谁会得癌症,癌症风险如何与已知的病因相关联,它在哪些组织发生,它何时在生命中产生”的主要决定因素。

有两种方法形象地描述这种癌症进化理论。一种方法就是草地中的蒲公英---蒲公英种子是普遍存在的,但是健康的草地阻止它们生长;然而,蒲公英随时准备利用受到破坏的土地,快速地侵入受损区域。(在我们的比喻中,种子就像是基因突变,它们总是存在,正是这种生态系统的条件决定着它们是否生长。)另一种形象地描述这种癌症进化理论的方法是流星终结恐龙在地球上的统治,这种流星显著地重构地球的生态系统,从而使得恐龙不那么适应,因而促进很多新物种(包括很多哺乳动物物种)进化出来。在我们的组织中的一种类似的过程能够在本质上导致一种新的细胞物种---癌症---产生。

DeGregori问道,“我们都携带着突变,但是我们并不是都得癌症。为什么?”他的答案是“健康细胞最适应健康组织。大多数突变让细胞不再那么适应。这意味着在健康的组织微环境中,健康细胞竞争得过癌前细胞(pre-cancer cell),从而阻止这些癌前细胞。但是当这种组织微环境遭受损伤时,这些现存的携带着危险突变的细胞如今可能能够茁壮生长。”

DeGregori观点的一个论据在于癌症发生率并不与突变发生率相匹配。他指出人类在青年时大约携带着他们一生当中的一半的突变数量。然而,患上癌症的概率并不与这种突变发生率相匹配---尽管携青年人带着他们一生当中的一半的突变数量,但是他们的癌症风险远低于他们一生当中的一半。

DeGregori也指出除了与细胞中的突变数量不相匹配之外,癌症风险也不与组织中的细胞数量相匹配。根据Tomasetti和同事们的说法,更多的细胞和更多的复制应当导致更多的随机突变,并且最终导致更多的癌症。然而,在不同物种中,这并不是正确的---蓝鲸具有的细胞数量大约是小鼠中的700万倍,但是蓝鲸在一生当中并没有更高的癌症风险。科学家们将这称为佩托悖论(Peto's Paradox)。

DeGregori指出在发生一种遗传缺陷(一种特定的DNA校对功能发生错误)的小鼠中,这种遗传缺陷会导致显著增加的突变率,这生动地证实了突变负荷与癌症风险之间不相匹配。在这些小鼠中,更多的突变并不会导致癌症发生率增加。既不是突变的存在也不是突变发生率促进癌症的发生时机和发生率。

DeGregori和其他人的研究也已证实致癌突变经常让细胞并不那么具有适应性。我们的组织中的细胞接近于“刚好”适应于健康的年轻组织;致癌突变能够破坏这种适应性,导致不再适应于它们的环境的细胞产生,最终导致将突变细胞从这种组织中清除。这就是说,除非在老年时或者在接触致癌物后,组织遭受破坏,不然细胞中发生的这些相同的致癌突变就不会有优势。

DeGregori写道,总之,“在一生当中干细胞积累的突变并不能够解释不同组织和不同物种存在着不同的癌症易感性。相反,我们需要考虑衰老或致癌物如何改变组织微环境,从而增加对特定的致癌突变的选择性。”

这种观点的一种影响是现有的癌症预防研究一直从错误的角度来对待这种疾病。如果这个领域认为突变是导致癌症的主要因素,那么预防癌症就在于阻止突变。然而,如果这个领域仔细研究了DeGregori关于癌细胞和健康细胞在进化上的竞争在于它们对组织微环境的相对适应性的观点,那么阻止癌症就在于维持有利于健康细胞的组织生态系统。

他指出已有研究证实恢复或维持更好地接近于健康年轻人的组织微环境是不利于癌细胞的。

DeGregori说,“我们不会随时想出阻止大多数突变的技术。但是操纵组织微环境?这是更容易实现的。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.James DeGregori. Connecting cancer to its causes requires incorporation of effects on tissue microenvironments. Cancer Research, Published OnlineFirst July 28, 2017, doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-1207

2.Cristian Tomasetti, Lu Li, Bert Vogelstein. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science, 24 Mar 2017, 355(6331):1330-1334, doi:10.1126/science.aaf9011

3.Martin A. Nowak, Bartlomiej Waclaw. Genes, environment, and “bad luck”. Science, 24 Mar 2017, 355(6331):1266-1267,doi:10.1126/science.aam9746

4.Refuting the idea that mutations cause cancer

5.New study finds that most cancer mutations are due to random DNA copying 'mistakes'


6.Science:三分之二的致癌突变归因于随机DNA复制错误

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