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胚胎干细胞研究最新进展

来源:本站原创 2017-08-31 21:53

2017年8月31日/生物谷BIOON/---胚胎干细胞,是一种具有具有持久或终身具有更新能力的细胞,它能够或发育成几乎所有人类的各种组织或器官,故其在医学上具有非常重要的研究价值与应用前景。 人胚胎干细胞是在人胚胎发育早期——囊胚(受精后约5—7天)中未分化的细胞。囊胚含有约140个细胞,外表是一层扁平细胞,称滋养层,可发育成胚胎的支持组织如胎盘等。中心的腔称囊胚腔,腔内一侧的细胞群,称内细胞群,这些未分化的细胞可进一步分裂、分化,发育成个体。内细胞群在形成内、中、外三个胚层时开始分化。每个胚层将分别分化形成人体的各种组织和器官,如外胚层将分化为皮肤、眼睛和神经系统等,中胚层将形成骨骼、血液和肌肉等组织,内胚层将分化为肝、肺和肠等。由于内细胞群可以发育成完整的个体,因而这些细胞被认为具有全能性。当内细胞群在培养皿中培养时,我们称之为胚胎干细胞。

通常人胚胎干细胞的来源有四种:选择性流产的人类胚胎组织;治疗不孕症夫妇不需要的由体外受精产生的人类胚胎;由捐献者专门为研究所捐献的配子由体外受精产生的人类胚胎;由体细胞核移植技术将人体细胞核移植入人或动物的卵泡内产生人类胚胎或嵌合体胚胎。

胚胎干细胞在治疗心肌梗死、心肌坏死、帕金森氏症、老年性痴呆症、脊髓损伤、白血病、糖尿病等顽症的治疗方面, 具有广阔的前景。基于此,小编针对近年来胚胎干细胞研究取得的进展进行一番盘点,以飨读者。

1.Science:美学者揭示胚胎干细胞有类似受精卵发育潜能
doi:10.1126/science.aag1927

2017年1月12日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了美国加州大学伯克利分校何琳教授研究团队的一篇研究论文,研究报道移除一种名叫miR-34a的微RNA,成功让老鼠胚胎干细胞表现出类似受精卵的发育特性,能够成功分化成胚胎组织和胚胎外组织。何琳教授表示,这一新的干细胞类型将帮助科学家从分子水平研究早期胚胎的首批发育情况,进而可用干细胞培育出更多组织。这项研究对再生医学和干细胞疗法具有重要意义。

微RNA是一类不能转录成蛋白质的非编码RNA,被认为对基因表达调控至关重要。何琳团队发现,miR-34a像“刹车”装置,能阻止多能性干细胞发育出胚胎外组织,将其移除后,约20%的胚胎干细胞也能发育出胎盘和卵黄囊等细胞,并且这种全能型能维持一个月之久。

他们还意外发现,miR-34a与一类特殊的逆转录因子存在关联。逆转录因子被认为是“垃圾DNA”,是从祖辈开始插入基因组内的外来DNA片段。几十年来,科学家们一直认为这些“垃圾DNA”不会对正常发育造成影响,但这次的研究发现,它们与早期胚胎的发育选择紧密相关。

2.《自然·细胞生物学》:胚胎干细胞保持“全能”的秘密
doi:10.1038/ncb3572; doi:10.1038/ncb3554


近期瑞士科学家在最新一期《自然·细胞生物学》杂志上发表论文称,他们发现了胚胎干细胞保持“全能”的秘密:一种被称为“Pramel7”的蛋白质能阻止其内遗传物质甲基化,使它能发育成任何类型的细胞。

在最新研究中,瑞士苏黎世大学拉斐拉·桑托罗和苏黎世大学医院的保罗·西内里共同领导的研究团队发现,在发育最初几天的天然胚胎里,一种被称为“Pramel7”的蛋白质表达非常活跃,可以阻止遗传物质因甲基化而呈“封闭”状态,保持基因组的开放性。而在人工培养的胚胎干细胞内几乎没有发现该蛋白质的存在。

研究团队通过实验发现,关闭与“Pramel7”蛋白有关的基因表达后,基因组甲基化水平会急剧升高,干细胞停止发育,导致胚胎死亡。这意味着,该蛋白质虽然仅在胚胎发育的最初几天发挥作用,但其对维持正常发育至关重要。

3.Nature 重磅直击:中国第一次胚胎干细胞试验隆重登场
doi:10.1038/546015a


在接下来的几个月中,中国郑州大学第一附属医院的研究团队将把 400 万个未成熟人类胚胎干细胞的神经元注入帕金森病患者的大脑,这将标志着中国使用人胚胎干细胞(ES 细胞)第一次临床试验的开始,这也将是全球第一个通过使用受精胚胎的 ES 细胞治疗帕金森病的临床试验。在同一时间开始的第二次试验中,郑州的其他队伍将使用 ES 细胞来靶向治疗年龄相关性黄斑变性引起的视力丧失。在今日发布的新闻中,Nature 杂志对本次临床试验进行了详细报道,题为“Trials of embryonic stem cells to launch in China”。

这也将成为符合中国 2015 年批准的 ES 细胞临床试验政策的第一次临床试验。中国以前对此没有明确的监管,许多公司将此作为借口推销未经证实的干细胞治疗,而该政策规定进行干细胞临床工作的医院必须使用政府认证的 ES 细胞系,并通过医院的审查程序,以此避免临床上对干细胞的伦理和安全问题。

两项研究将在河南省郑州大学第一附属医院进行。在试验中,外科医生会将 ES 细胞衍生的神经元前体细胞注射到患有帕金森病的大脑中。而在郑州的其他试验中,外科医生将接受源自 ES 细胞的视网膜细胞移植到患有年龄相关性黄斑变性的人眼中。这些实验都将遵循与之前美国和韩国研究人员进行 ES 细胞试验相似的程序。

4.科学家揭示内质网钙离子通道三磷酸肌醇受体在胚胎干细胞
doi:10.1093/jmcb/mjx014


4月13日,国际学术期刊《分子细胞生物学杂志》(Journal of Molecular Cell Biology)在线发表了中国科学院上海生命科学研究院(人口健康领域)杨黄恬研究组题为IP3R-mediated Ca2+ signals govern hematopoietic and cardiac divergence of Flk1+ cells via the calcineurin-NFATc3-Etv2 pathway 的最新研究发现。该研究揭示了IP3Rs家族在调控胚胎干细胞(ESCs)向造血和心肌谱系分化命运决定中的重要作用和其作用机制。

细胞分化命运的决定依赖于多种信号分子和转录因子精确而严格的调控。钙离子(Ca2+)是细胞内重要的第二信使,参与调控细胞的增殖、凋亡和分化等多种重要生理过程,但对其在哺乳类细胞的确切调控作用和调控通路了解甚少。ESCs具有自我更新和多能分化的特性,其向特定细胞分化过程重现了体内胚胎早期发育的时空特点和调控模式,因此是解析基因敲除导致胚胎致死基因在发育早期功能的独特体系,对ESCs分化机制的研究有助于认识胚胎发育的调控机制。三磷酸肌醇受体(IP3Rs)是内质网重要的Ca2+释放通道。小鼠(m)ESCs中存在三种IP3Rs亚型,亚型间功能既有特异性又存在代偿。此前杨黄恬研究团队发现IP3R3介导的Ca2+释放通过调控ESCs心肌前体细胞的凋亡影响ESC向心肌谱系的分化,但IP3Rs家族在ESCs特定谱系决定中的精细调控作用和机制尚未阐明。造血和心肌谱系均来自中胚层来源心脏/造血祖细胞(Flk1+)的分化,然而尚不清楚Flk1+细胞是受何种信号调控从而选择造血或心肌谱系分化的。

王毅洁和黄吉均等在研究员杨黄恬指导下发现ESCs自我更新和三胚层形成并不依赖于IP3Rs,然而造血中胚层(Flk1+/PDGFRa-)的出现依赖于IP3Rs介导的钙信号,这一钙信号的缺失抑制中胚层向造血谱系分化但促进其向心肌谱系的分化。在机制方面,IP3Rs释放的Ca2+而非细胞外的Ca2+内流通过激活钙调磷酸酶(calcineurin),进而使得下游的NFATc3结合到调控造血发生的转录因子Etv2启动子促进其表达,进而诱导造血细胞分化而防止心肌细胞分化。研究发现并揭示了IP3Rs在ESCs向造血和心肌这两种具有同一胚层祖先的谱系命运决定中的重要作用,进一步证实Ca2+信号对于细胞命运调控的重要性和精确性。

5.中科院阐明人类胚胎干细胞诱导为肝细胞转化机制
doi:10.1038/ncomms15166


记者从中国科学院获悉,该院广州生物医药与健康研究院裴端卿和舒晓东团队关于调控人胚胎干细胞向肝系细胞分化的机理研究,北京时间今天(5 月 3 日)下午在线发表于国际顶级学术期刊《 自然 - 通讯 》杂志。

该成果为多能干细胞分化提供了细胞生物学的机理,为解决干细胞在再生医学运用中打开了一扇新门窗,为统一体细胞重编程与干细胞分化这二个过去认为不同的机理体系迈出一大步,而统一细胞命运调控也将奠定干细胞研究理论体系建立。

成熟肝脏细胞是典型的上皮细胞,可由其同属上皮细胞的人胚胎干细胞通过体外定向分化而获得。在上述研究中,科研人员发现这两种上皮细胞之间的命运转换需要经过一个间充质状态的中间阶段。在胚胎干细胞分化为定型内胚层阶段发生了 EMT 过程,而随后进一步的肝系分化成熟过程伴随着 MET 过程。

随后,科研人员初步阐明了调控上述细胞命运转换的分子机制:Activin A 诱导人胚胎干细胞分泌 EMT 的诱导信号,这一信号激活 EMT 转录因子,从而激活胚胎干细胞的肝系分化过程。

6.Nature:重磅!一些人胚胎干细胞系发生癌症相关突变
doi:10.1038/nature22312

根据一项新的研究,在用于基础研究或临床开发的140种人胚胎干细胞系当中,5种人胚胎干细胞系在肿瘤抑制基因TP53上获得突变。其中的两种人胚胎干细胞系H1和H9已用于人体中,不过还没有证据证实它们在受者体内导致癌症产生。相关研究结果于2017年4月26日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Human pluripotent stem cells recurrently acquire and expand dominant negative P53 mutations”。

论文共同通信作者、美国哈佛大学研究员Kevin Eggan在新闻稿中说道,“我们的发现表明在产生干细胞和将它们用于下游的疗法开发期间,还应当进一步开展一系列质量控制检查。幸运的是,这些基因检查能够轻松地利用精确的、灵敏的、越来越廉价的测序方法加以执行。”

Eggan团队在基因TP53上发现的6个突变影响p53蛋白的DNA结合区域。这个结合区域经常在人癌症中受到破坏。

7.Stem Cell Rep:科学家成功将胚胎干细胞转化成为甲状腺细胞
doi:10.1016/j.stemcr.2016.12.024


近日,一项刊登于国际杂志Stem Cell Reports上的研究报告中,来自波士顿大学医学院的研究人员通过研究,成功利用遗传修饰化的胚胎干细胞再生出了甲状腺细胞,同时研究人员也首次利用基于人类干细胞的相似步骤来更好地模拟甲状腺疾病来更好地理解甲状腺疾病的发病原因,并未开发新型疗法提供一定思路。

研究人员对实验室中培养的小鼠胚胎干细胞进行工程化操作使其能够表达一种特殊基因:Nkx2-1,该基因对于甲状腺发育非常重要,随后当研究人员短暂开启/关闭Nkx2-1基因时,他们通过多个步骤来指导胚胎干细胞,结果发现,在一个非常狭窄的时间范围内,开启Nkx2-1的表达就能够将大部分胚胎干细胞转化成为甲状腺细胞。

8.Development:科学家成功“复位”人类胚胎干细胞的生物钟
doi:10.1242/dev.138982Zambidis


近日,一项刊登在国际杂志Development上的研究报告中,来自约翰霍普金斯大学的研究人员通过研究利用细胞信号化合物的混合制剂成功逆转了人类胚胎干细胞(ESCs)的生物钟,从而就能赋予细胞相同的灵活性;研究者表示,促进干细胞的发育生物钟回归至早期阶段或许就能够为我们提供机会来诱导人类干细胞成为任何一种类型的细胞,从而用作器官移植和遗传性疾病模型的开发中,最终这些细胞或许就能够被用来开发出嵌合体动物。

研究者指出,这种名为3i混合制剂(三种化合物抑制剂)能够促进干细胞产生具有标准小鼠ESCs细胞的所有相同特性,这些细胞很容易生长,能够进行操控并且分化成为多种类型的细胞,同时并不含有来自转化的人类干细胞中的一些遗传不稳定性。

研究者表示,这项研究中使用的3i混合制剂中的两种,即WNT和MEK/ERK信号通路的抑制剂此前能够帮助小鼠胚胎干细胞维持原始的状态,而第三种化和物质则是研究者添加的一种名为端锚聚合酶(Tankyrase)抑制剂的抗癌制剂。如今研究者利用这种新型制剂能够对超过25种人类干细胞系进行“复位”,而且这些“复位”后的人类ESCs能够表达出在很多可塑的小鼠ESCs中常见的基因和蛋白质,同时研究者还发现,这些“复位”干细胞的DNA中并不含有异常化的改变,新生的人类ESCs能够分化成为可移植的血管和神经细胞类型。

9.ACS子刊:利用碳纳米管支架培养人胚胎干细胞
doi:10.1021/am405097w


在一项新的研究中,来自英国萨里大学和美国加州大学欧文分校的研究人员发现一种不依赖于人细胞或动物细胞的人胚胎干细胞培养新方法。相关研究结果近期发表在ACS Applied Materials & Interfaces期刊上,论文标题为“Growth and Proliferation of Human Embryonic Stem Cells on Fully Synthetic Scaffolds Based on Carbon Nanotubes”。

在这项研究中,来自萨里大学物理系的论文通信作者Alan Dalton博士及其研究团队与来自加州大学欧文分校的论文共同作者Peter Donovan博士一道开发出一种碳纳米管支架(scaffold),在这种支架上能够将人胚胎干细胞培养成多种组织。这些碳纳米管模拟人体天然的支持细胞(support cell)表面,并作为干细胞生长的支架发挥作用。之前依赖于外源活细胞培养的干细胞如今能够在实验室中安全地培养,从而为开发出替换受损或患病的组织的新疗法奠定基础。

10.Cell:诱导人胚胎干细胞快速和高效地产生12种高纯度的中胚层细胞群体
doi:10.1016/j.cell.2016.06.011


在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员绘制出快速地和高效地指导人胚胎干细胞变成骨细胞、心肌细胞和软骨细胞等12种细胞中任何一种纯的细胞群体所必需的生物学信号和化学信号。相关研究结果发表在2016年7月14日那期Cell期刊上,论文标题为“Mapping the Pairwise Choices Leading from Pluripotency to Human Bone, Heart, and Other Mesoderm Cell Types”。论文通信作者为斯坦福大学医学院干细胞生物学与再生医学研究所主任Irving Weissman博士和新加坡基因组研究所研究员Lay Teng Ang。论文第一作者为来自斯坦福大学医学院干细胞生物学与再生医学研究所的研究生Kyle Loh和研究助理Angela Chen。

在几天内而不是之前需要几周或几个月制造这些纯的细胞群体的能力是实现临床上有用的再生医学的关键一步---潜在地允许科学家们产生新的跳动的心脏细胞来修复心脏病发作后的损伤,或者制造软骨或骨组织让破旧的关节再次恢复新的活力或从创伤中愈合。

这项研究也强调了关键的胚胎分节(embryo segmentation)期间发生的但持续时间不长的基因表达模式,并且证实人发育似乎依赖在很多动物中进化上保守的过程。这些认识可能也有助更好地了解先天缺陷是如何发生的。

11.Cell:鉴定出人胚胎干细胞产生神经外胚层的新途径
doi:10.1016/j.cell.2016.02.014


通过研究盘碟中的人胚胎干细胞,加州大学圣巴巴拉分校博士后研究员Jiwon Jang发现一种新的途径在细胞分化中发挥着关键作用。相关研究结果于2016年3月24日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Primary Cilium-Autophagy-Nrf2 (PAN) Axis Activation Commits Human Embryonic Stem Cells to a Neuroectoderm Fate”。

Jang发现了被他和Kosik称作PAN(Primary cilium-Autophagy-Nrf2,即初级纤毛-自噬-Nrf2)轴的途径中的一些步骤。这种新鉴定出的途径似乎决定着胚胎干细胞的最终命运。

一段时间以来,科学家们就已了解G1阶段,但是他们并不清楚它在胚胎干细胞分化中的作用。Jang的研究证实在变成神经元的胚胎干细胞中,延长G1阶段会触发一系列事件,从而导致胚胎干细胞分化为神经外胚层。

在G1阶段延长时,细胞产生初级纤毛,即能够检测它们所在环境的触须状突起。这种初级纤毛激活细胞自噬过程中的垃圾处理系统。

另一种重要因子是Nrf2,它监控细胞中的诸如自由基之类的危险分子,这也是健康细胞产生的一种特别重要的任务。

Jang的研究证实在延长的G1阶段期间,Nrf2水平开始下降。Kosik注意到,这一点很重要,这是因为Nrf2通常不会下降直到干细胞已开始分化时。

12.Nature:重大突破!首次制造出人单倍体胚胎干细胞!
doi:10.1038/nature17408

在一项新的研究中,来自以色列耶路撒冷希伯来大学、美国哥伦比亚大学医学中心和纽约干细胞基金会研究所的研究人员成功地产生一种新类型的胚胎干细胞,它只携带单拷贝人类基因组,而不是通常在正常干细胞中发现的两个拷贝人类基因组。相关研究结果于2016年3月16日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Derivation and differentiation of haploid human embryonic stem cells”。

这项研究中描述的这种单倍体胚胎干细胞是首个已知的能够通过细胞分裂产生携带亲本细胞基因组单拷贝的人子细胞。

在这项研究中,研究人员促进未受精的人卵细胞发生分裂。他们然后利用一种荧光染料标记DNA,分离出这些单倍体胚胎干细胞,其中它们散落在更多的二倍体细胞中间。

研究人员证实这些单倍体胚胎干细胞是多能性的,这意味着它们能够分化为很多其他类型的细胞,包括神经细胞、心脏细胞和胰腺细胞,同时保持着单套染色体。(生物谷 Bioon.com)

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