基因治疗

是指将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病,以达到治疗目的。即将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中,使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。从广义说,基因治疗还可包括从DNA水平采取的治疗某些疾病的措施和新技术。

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血友病:基因疗法攻克遗传病的最佳证明

来源:药明康德 2017-07-31 17:38


7月11日,Alnylam及其合作伙伴赛诺菲(Sanofi)有一个好消息。他们一直致力研究的血友病RNAi疗法(fitusiran)取得了良好的临床数据。这种疗法用RNAi靶向抗凝血酶(antithrombin)的表达,这种酶可以通过几种不同的机制防止血液凝结。最新出来的临床数据看上去非常令人鼓舞,经过fitusiran治疗的患者的出血事件大幅减少,并且没有发生因为用药导致的不合适的血液凝固。

Derek Lowe博士是业内知名的专栏作者(图片来源:《科学》)

在治疗的过程中,不管你是试图让血液凝结(比如治疗血友病患者),还是试图阻止血液凝结(比如很多心血管疾病患者),总是会有一个担忧。因为血液的行为通常没有“刚刚好”的区域,如果尝试过于积极地治疗,你也许会将患者推向凝血或出血的另一个边缘。

在血友病领域比较棘手的问题是不同患者的反应。A型血友病是由因子VIII活性缺乏引起的,所以对这些患者的标准治疗是输注功能性因子VIII。但问题是,一段时间后,有三分之一的患者会对输注的蛋白产生抗体,此时他们会陷入很大的麻烦。这之后的任何治疗方案都没有特别有吸引力,也不是特别有效。与此同时,B型血友病是由因子IX缺陷引起的,是通过输注活性因子IX来治疗,也会产生类似的问题。Alnylam的治疗方法似乎对两种类型的血友病都有效,如果它的良好疗效能够维持,那对RNA干扰治疗和血友病患者来说都是一个巨大的进步。

Emicizumab是一种双特异性单克隆抗体,它能结合因子IX和因子X,促成凝血(图片来源:Chugai Pharmaceutical官网)

最近在血友病领域有很多的动作。罗氏(Roche)正在开发一款叫做emicizumab的抗体,通过另一种机制治疗B型血友病。它会结合血液中的因子IX和因子X,而这是缺失或缺陷的因子VIII应该做的,所以它能恢复正常的凝血状态。对因子VIII产生抗体的患者也能用这一疗法治疗,这对他们来说是个好消息。有些患者还会使用Shire的疗法FEIBA,这是一种类似“旁路剂”的蛋白因子混合物,可以克服因子VIII抑制性抗体通路。

这也再次引出了罕见病及其治疗方法的话题。你可以想象一下对基因缺陷疾病的一系列的治疗方案,从“无”到“完全永久康复”,像这样发展:

第一等级:你有严重的遗传病,但没有任何治疗方法。哀悼你的不幸。

第二等级:有一些症状可以缓解,但根本病因没变。你的生活会在一定程度上改善,但生命几乎可以肯定不能延长。

第三等级:一些由于基因突变导致的身体缺失可以被替代。随着严格地注意剂量和其它因素,你的生活将会改善,生命可能延长,但根本病因还在。但很有可能你的身体会对治疗产生抵抗,这时你又回到了第二甚至第一等级。

第四等级:由于基因突变导致的很多身体缺失可以被替代或被逆转。你的身体功能不会完全恢复,并且治疗本身也会引起一些问题,但是跟没有这种治疗相比,你会活得更健康,更长寿。

第五等级:你的遗传缺陷可以完全恢复。这种治疗在进行的时候可能难以耐受,但最终你会痊愈并恢复所有功能。

从这个角度来看,这些等级每进一步,给给患者带来了更大的价值:第二等级比完全没有好很多,第三等级比第二等级拔高了一层。第四等级又明显好于第三等级。而第五等级可以碾压其它所有等级,如果它真正存在的话。

基因疗法有望彻底改变对罕见遗传病的治疗格局(图片来源:The Conversation)

但问题在于,很多罕见遗传病还处于第一等级,而几乎所有其余的都处于第二等级——有些疾病可以采取缓和治疗,但不能阻止疾病进程。长期以来,唯一处于第三等级的疾病是1型糖尿病(这里要扩大“罕见遗传病”的定义)、血友病和少数其它疾病。其中有一些甚至可以达到第四等级,这取决于每位患者开始时的病情严重程度。不管怎样,达到第四等级在整个罕见病领域都是极少的。更多情况下,我们只知道哪些基因是有缺陷的。

如果我们能提供第五等级的治疗,就能一劳永逸地改变所有问题。目前,从事CRISPR研究的人员,以及其他新疗法研发人员正在冲击这一目标。

我们很欣喜地看到很多人都在关注基因治疗,这将彻底改善治疗方案和市场。大局上看,诸多公司都在投入大量的时间、金钱和努力,试图给患者带来更多的益处。我们期待血友病等罕见遗传病能早日被基因疗法所攻克。能够看到生物教科书上出现过的一个个遗传疾病被创新疗法消灭,还有什么比这个更令人兴奋呢?(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Hemophilia: A Proving Ground For Genetic Disease
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