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Science:干细胞移植打败了癌症却让身体受苦

来源:生物帮 2017-07-31 17:34

赤脚坐在和搭档合租的砖房的客厅里,Lukas Wartman摊开一双袜子。这座建于1897年的房子,后来经过了重新翻修。“好吧,让我们看看我能否穿上这双袜子。”Wartman说。他将一只袜子放到被称为穿袜辅助器的弯曲塑料片上。这是一种经常被七八十岁的老人使用的设备,上面系着两根绳子。Wartman慢慢地摇摆着袜子,将它们穿到脚上。随后,他抬起一条腿,然后将其移动到一只跑步鞋上。“我能触摸脚踝,但够不到脚趾。”Wartman边说,边在半米长的鞋拔子的帮助下把脚挤进鞋子里。

Wartman患有慢性移植物抗宿主病(GVHD)。这是血液干细胞移植产生的令人虚弱的后果。当来自供体的免疫系统细胞增殖并攻击宿主的组织时,GVHD便会出现。这种免疫攻击让Wartman的肌肉发炎并且变得无力,以至于今年1月的一次摔跤撞破了他的头骨。为髋关节供应血液的血管的坏死导致一侧塌陷,从而使一条腿短了几厘米。Wartman只能慢慢地颠跛着走路。他的眼睛很干,以至于每20分钟就要滴眼药水,咽喉也非常疼痛。迄今为止,GVHD饶过了Wartman的器官,但随时可能损害他的肝脏、肺、胃肠道和生殖器。Wartman服用的类固醇被用来镇定移植的免疫系统,但也让他的面部出现浮肿,并且面临着感染和患上骨质疏松症的高风险。

Wartman的状况很严重,但并不罕见。在全球每年接受来自供体的免疫系统移植(无论是骨髓还是外周血干细胞移植)的3万余人中,高达一半的人受到GVHD的影响。移植数量和GVHD病例均在增长,但治疗方法并未跟上。在美国国家癌症研究所领导移植物抗宿主和自身免疫部门的Steven Pavletic表示,标准疗法——诸如强的松等皮质类固醇会对免疫系统进行“地毯式轰炸”,从而产生一系列副作用并且削弱对可能的致命感染产生的免疫反应。

细胞移植愈发成功

用于治疗白血病的细胞移植开始于上世纪五六十年代的骨髓移植。不过,这些早期的尝试通常以失败告终,因为除非供体是同卵双胞胎,否则宿主的免疫系统会在外来干细胞站稳脚跟前发起攻击。上世纪60年代,免疫学的发展使高度匹配的兄弟姐妹也能成为供体。加上对GVHD和其他并发症的管理不断改进,细胞移植的成功率到上世纪70年代中期急剧攀升。

近年来,内科医生学会了如何从供体血液中获取形成血液的干细胞并将其移植进患者体内,从而避开了在手术室中用针刺进骨盆以提取骨髓的必要。新的免疫抑制剂还使得从和宿主没那么匹配的供体移植骨髓或者外周血干细胞成为可能。同时,清除宿主细胞的预处理方案的改变,将移植手术扩大到年龄超过55岁的白血病患者中。这些人此前被排除在外,因为他们无法应对毒副作用。

于是,细胞移植变得越来越常见,也愈发成功。据全球血液和骨髓移植网络统计,2006~2012年,利用细胞移植治疗高致命性血癌的成功率增长了57%。接受移植的中等程度病情的癌症患者中,一半的人存活时间超过3年。如今,约70%的移植是利用外周血完成的,尽管这种方式面临着触发GVHD的较高风险。总之,这些趋势增加了GVHD这种由医学创造的疾病的发病率,同时15%~20%的GVHD患者因此死亡。

对慢性GVHD知之甚少

GVHD可能发生在两个阶段。在接受移植的100天内,多达一半的患者会出现肿痛发炎的皮疹、恶心、呕吐、腹泻和肝脏异常。这一急性期从可能损伤组织的预处理方案开始,并且产生大量被称为细胞因子的免疫信使。随着细菌渗入血流,肠道创伤引发额外的问题。作为响应,免疫系统的“斗牛犬”——接受移植者的T细胞会陷入混乱。细胞因子加速T细胞克隆并且破坏限制克隆过程的调控T细胞。抗原提呈细胞通过将部分宿主抗原和来自肠道的细菌呈现给T细胞,加剧了这种混乱。

在约1/3的病例中,免疫抑制治疗可消退处于45天内急性期的GVHD。身体的正常检查和平衡会清除造成损伤的T细胞,并且留下能“容忍”新宿主的细胞群体。当Wartman接受了哥哥的骨髓时,便出现了这种情况。然而,正如第二次移植所发生的那样,急性GVHD症状会变成慢性形式。

慢性GVHD的生物学机制仍不清晰。除了T细胞异常,慢性GVHD还涉及生成抗体的B细胞和被称为巨噬细胞的清除细胞。不断累积的证据表明,和T细胞一样,来自供体的B细胞被过度生产,从而导致会攻击身体自身组织的高水平抗体产生。个别情况下,一种名为Th17细胞且高水平表达的T细胞类型分泌大量白细胞介素17(IL-17),从而增加了巨噬细胞数量。这种抗体还通过附着于巨噬细胞上面的受体使事情更加糟糕,因为作为响应,后者会“吐出”转化生长因子-β,即能激活产生胶原的纤维母细胞的免疫信使,从而导致组织纤维化。

寻求平衡

除了类固醇,目前治疗GVHD的主流是减少IL-2产生的药物。IL-2是一种帮助T细胞群体扩散和多样化的细胞因子。Wartman利用高剂量强的松和抑制IL-2的药物——他克莫司使GVHD保持稳定,但这种抑制不足以消除他的症状。由于移植物抗白血病效应依靠T细胞,因此肿瘤学家很犹豫是否要完全抑制它们。“如果你阻止得过多,便要付出代价。”约翰斯·霍普金斯大学医学院肿瘤学家、血液学家Leo Luznik介绍说,“不幸的是,我们并未拥有可调高或调低的‘恒温器’,从而使T细胞抑制恰到好处。”

Luznik和同事通过在移植后不久给予高剂量环磷酰胺,寻求恰当的平衡。环磷酰胺是一种化疗药物,具有免疫抑制作用。这种在过度活跃的供体T细胞最初到达宿主体内时便将其“关停”的方法,不仅能使患者容忍来自越来越不匹配的宿主的移植物,还将严重的急性和慢性GVHD的发生率减少至不到15%。尽管一些研究人员对增加的复发风险表示担心,但该疗法已经逐渐说服了持怀疑态度的人。

另一种“驯服”供体移植物的方法依赖于在马或兔子体内产生、被称为抗胸腺细胞球蛋白的抗T细胞抗体。这种抗体在移植前不久被输入患者体内,理论上能减少宿主残留的T细胞,从而在清除来自供体的T细胞以缓解GVHD的同时,使移植排斥的风险最小化。不过,这种方法是有争议的。“有能带来好处的研究,必然也会有无法产生好处的研究。”在纽约西奈山医院伊坎医学院研究GVHD的小儿科肿瘤学家James Ferrara表示。

Ferrara认为,很快,辨别谁最有可能患上GVHD的更好方法将显着改善接受细胞移植的患者的选择。在寻找这种疾病的早期警告信号的过程中,他和同事研究了近700例移植受体,并且将GVHD患者血液中的蛋白水平同正常人的指标进行了比对。今年,Ferrara带领的团队证实,ST2和REG3α蛋白水平增高的患者更有可能患上严重的GVHD并因此死亡。他介绍说,此类生物标记可使不太可能患上GVHD的病人避免使用带有风险的类固醇——强的松,并且能提示对面临高风险的人实施积极治疗的必要。更重要的是,这些生物标记能帮助研究人员选择最好的参与者开展临床试验。(生物谷Bioon.com)

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