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结直肠癌最新研究进展

来源:本站原创 2017-07-29 19:32

2017年7月29日/生物谷BIOON/---结直肠癌(colorectal cancer)胃肠道中常见的恶性肿瘤,早期症状不明显,随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状,晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。

结肠直肠癌的大体形态可分为三种:息肉样型、狭窄型和溃疡型。各型癌肿的好发部位和临床表现均有不同。息肉型大肠癌好发于盲肠、升结肠等右半结肠,癌体较大,外形似菜花样,向肠腔突出,表面容易溃烂、出血、坏死。狭窄型大肠癌好发于直肠、乙状结肠和降结肠等左半结肠,癌体不大,但质地硬,常围绕肠壁浸润而导致肠腔呈环型狭窄,容易引起肠梗阻。溃疡型大肠癌好发于左半结肠,癌体较小,早期形成凹陷性溃疡,容易引起出血、穿透肠壁侵入邻近器官和组织。

结直肠癌是结肠或直肠内的细胞异常生长所形成的癌症。源发在结肠部位的癌细胞称为结肠癌,源发在直肠的称为直肠癌;两器官都受影响则称为结肠直肠癌。它是目前全球普遍可见的消化系统癌症,发病率近年来不断上升。

结直肠癌在任何年龄均可发病,但大多数患者年龄在40岁以上。结直肠癌也是目前最可预防的肿瘤之一。它通常起源于结肠或直肠上皮的非癌性新生物“息肉”。如果通过筛查,早期发现并摘除,就能阻止它变成肿瘤。医学界认为,如果及早发现,肠癌是最易治愈的癌症。 

基于此,小编针对近年来结直肠癌研究取得的进展进行一番梳理,以飨读者。

1.Cell:上海交大房静远团队证实具核梭杆菌促进结直肠癌化疗耐药性产生机制
doi:10.1016/j.cell.2017.07.008
图片来自Cell期刊。

在一项新的研究中,来自中国上海交通大学医学院附属仁济医院和美国密歇根大学医学院的研究人员证实一种细菌与结直肠癌复发和较差的治疗结果相关联。他们发现肠道中的具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)能够阻止化疗导致的一种被称作细胞凋亡的癌细胞死亡过程。相关研究结果发表在2017年7月27日的Cell期刊上,论文标题为“Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy”。论文通信作者为上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师房静远(Jing-Yuan Fang)教授、上海交通大学医学院附属仁济医院消化科副主任医师陈萦晅(Yingxuan Chen)、上海交通大学医学院附属仁济医院消化系病硕士生导师陈豪燕(Haoyan Chen)、上海交通大学医学院附属仁济医院消化科硕士生导师洪洁(Jie Hong)和密歇根大学医学院外科教授邹伟平(Weiping Zou)博士。

医生们经常利用化疗治疗癌症患者,这是因为它会最终诱导肿瘤细胞死亡。但是一些癌细胞能够避免化疗诱导的细胞凋亡。在这项新的研究中,这些研究人员发现这些癌细胞通过激活一种被称作自噬的细胞存活机制逃避细胞凋亡过程。这种机制让癌细胞免遭摧毁。

一旦自噬处于开启状态,结直肠癌就对化疗产生抵抗力。具核梭杆菌让自噬持续开启。这就是为何这些肿瘤细胞可能能够逃避化疗诱导的细胞凋亡。

通常而言,自噬能够被开启或关闭。然而,这些研究人员发现具核梭杆菌阻止两个微RNA(microRNA)---miRNA-18a*和miRNA-4802---表达,从而阻止自噬关闭。这两个microRNA的缺乏让自噬持续处于“开启”状态。

2.PLoS Pathog:重磅!科学家发现特殊细菌或能积极促进结直肠癌的发生
doi:10.1371/journal.ppat.1006440


近日,一项发表在国际杂志PLoS Pathogens上的研究报告中,来自德州农工健康科学中心的研究人员通过研究发现,一种名为解没食子酸链球菌(Streptococcus gallolyticus,SGA)的亚种或能够积极促进结直肠癌的发生。此前研究人员发现,感染解没食子酸链球菌亚种(Sg)的人群更容易患上结直肠癌,然而研究者并不清楚是否Sg能够促进结直肠癌发生或者是否其能够在结直肠癌细胞所提供的环境中舒适地生长。

为了调查该菌在结直肠癌发病中所扮演的关键角色,研究人员利用培养中的人类结直肠癌细胞、患结直肠癌的小鼠以及来自人类肿瘤中的组织进行了多项实验;在结直肠癌细胞和Sg生长实验中研究者发现,Sg能够促进结直肠癌细胞的增殖,而且这种效应依赖于Sg细菌所处的生长阶段,当细菌和结直肠癌细胞彼此之间直接接触时就会诱发Sg驱动的结直肠癌细胞的增殖,而细菌细胞所分泌的物质并不会诱导癌细胞的生长。

同时研究人员还揭示了Sg对人类机体中名为β-连环蛋白的蛋白质所产生的影响,β-连环蛋白在结直肠癌发生过程中扮演着关键的角色,研究者发现,Sg并不会促进β-连环蛋白表达或活性降低的结直肠癌细胞的增殖,这就表明,Sg能够通过β-连环蛋白的细胞信号通路来驱动癌细胞发生增殖。

3.Nat Commun:新型融合基因或能驱动结直肠癌的形成和发展
doi:10.1038/ncomms15945


近日,来自威尔康奈尔医学院的研究人员通过研究发现,染色体重排引发的基因突变或能驱动特定结直肠癌的发生和进展;相关研究刊登于国际杂志Nature Communications上。

文章中,研究者发现了大片段染色体被剔除或倒置如何诱发新型突变融合基因的产生,这些融合基因往往是由两个负责引发结肠癌形成的关键基因所组成;研究者利用CRISPR基因编辑技术来切割正常人类肠道细胞中的DNA,从而形成融合基因,以这种方式研究人员就工程化地制造出了Rspo2和Rspo3两个基因的遗传突变,这两个基因突变被认为和结直肠癌发生直接相关,随后研究人员制造出了这两个基因的小鼠并且研究基因对小鼠患结直肠癌的影响。

尽管CRISPR技术近年来引起了很多科学家的关注,但在这项研究中研究人员首次使用了该工具,研究者Dow说道,我么能制造出了首个基于CRISPR技术的转基因动物模型,这些模型中发生了大规模的染色体重排,Rspo基因中的染色体重排实际上会促进小鼠结肠癌的生长,而含有工程化基因的小鼠则会产生多种癌前肿瘤,这些肿瘤往往是结直肠癌发生的前体,研究者首次给出证据阐明这些特殊的融合基因如何驱动肿瘤的发育。

如今研究者利用名为LGK974的实验性药物来治疗患癌小鼠,这种药物能够阻断对Rspo融合基因非常必要的蛋白,结果发现,小鼠机体中的肿瘤缩小了,而且如果持续给予小鼠LGK974药物治疗,小鼠机体的表现就会更好;此外,该药物仅能够抑制癌细胞生长,对于小鼠肠道中的健康细胞并没有负面影响。

4.Science:重磅!淋巴结转移并不是人结直肠癌扩散的唯一途径
doi:10.1126/science.aai8515; doi:10.1126/science.aan8299

图片来自Dr. Triche National Cancer Institute

在一项新的研究中,来自美国麻省综合医院(MGH)等研究机构的研究人员发现传统的癌症扩散模式---先从原发性肿瘤扩散到附近的淋巴结,再扩散到其他的器官---可能并不适合于所有的癌症病例。他们报道针对这项研究中的绝大多数结直肠癌患者而言,远处转移瘤(distant metastases, 即肿瘤转移到体内较远部位,简称远处转移)直接源自原发性肿瘤,而与任何淋巴结转移瘤(lymph node metastases, 即肿瘤转移到淋巴结,简称淋巴结转移)无关。相关研究结果发表在2017年7月7日的Science期刊上,论文标题为“Origins of lymphatic and distant metastases in human colorectal cancer”。论文通信作者为麻省综合医院放射肿瘤科研究员Kamila Naxerova博士。

当前的这项研究是Naxerova和他的同事们在2014年对一种能够揭示病人体内多种部位中的肿瘤之间进化关系的简便测定方法的报道的后续追踪。基于对基因组中容易发生突变的被称作聚鸟嘌呤重复序列(poly-G)的小片段DNA的分析,这篇报道发现原发性肿瘤和转移性肿瘤之间的关系在每个病例中是不同的,比如,在一些患者中,转移性肿瘤扩散较早地发生,而在其他的患者中,这种扩散较晚地发生。这种测定方法也能够基于原发性肿瘤的基因谱,鉴定出原发性肿瘤中的特定区域是特定转移瘤的来源。

如今对大多数实体瘤的治疗需要考虑原发性肿瘤(T)、淋巴结转移(N)和远处转移(M)等阶段。已知发生淋巴结转移的患者具有更大的可能性发生远处转移,这提示着这两者之间存在关联。但是在近期的几项临床试验中,移除淋巴结转移瘤并不会总是改善患者存活,从而对淋巴结转移和远处转移之间的关系产生质疑。为了更好地理解原发性肿瘤与这两种转移瘤之间的关系,这些研究人员利用poly-G分型分析来自17名结直肠癌患者的200多种原发性肿瘤、淋巴结转移瘤和远处转移瘤样品。

在35%的这些患者当中,这些结果表明淋巴结转移瘤和远处转移瘤源自原发性肿瘤中的相同细胞类型,这一点与原发性肿瘤先扩散到淋巴结然后扩散到远处的部位相一致。然而,在65%的这些患者当中,poly-G分型结果表明淋巴结转移瘤和远处转移瘤的细胞类型是不同的,而且与原发性肿瘤中的不同细胞类型相匹配,这就表明这些转移性肿瘤的细胞类型具有不同的起源。

5.Stem Cell Rep:重磅!科学家深度揭示高脂肪饮食对结直肠癌发病的影响
doi:10.1016/j.stemcr.2017.06.002


饮食不良和80%的结直肠癌患者发病直接相关,但饮食不良如何诱发结直肠癌背后的分子机制,研究人员目前并不清楚。日前,一项刊登在国际杂志Stem Cell Reports上的研究报告中,来自克利夫兰诊所的研究人员通过研究鉴别出了一种特殊的分子通路,其在阐明高脂肪饮食和结肠中肿瘤发展之间的关联上扮演着关键的角色。

文章中,研究人员通过对临床前模型进行研究发现,高脂肪的西方饮食能够增强结肠中癌症干细胞的生长;癌症干细胞是一类具有复原特性的恶性细胞,研究人员认为,癌症干细胞在癌症的扩散以及复发上扮演着重要的角色。当研究人员阻断名为JAK2-STAT3的细胞信号通路时,他们发现,高脂肪饮食所诱发的癌症干细胞的生长速率减退了,JAK2-STAT3通路是一种能够促进肿瘤发展的信号通路。

6.BMC Complem Altern M:来自葡萄的化合物可杀死结肠癌干细胞
doi:10.1186/s12906-016-1254-2


根据一项新的研究,来自葡萄的化合物可能能够杀死培养皿中和小鼠体内的结肠癌干细胞。这些化合物,即白藜芦醇和葡萄种子提取物,也可能最终导致人们开发出有助阻止结肠癌的疗法。相关研究结果近期发表在BMC Complementary and Alternative Medicine期刊上,论文标题为“Grape compounds suppress colon cancer stem cells in vitro and in a rodent model of colon carcinogenesis”。白藜芦醇是在葡萄皮和种子中发现的。

论文通信作者、美国宾州州立大学食品科学副教授Jairam K.P. Vanamala说,“白藜芦醇和葡萄种子提取物联合使用非常有效地杀死结肠癌细胞。我们了解到联合使用这些化合物对健康细胞是没有毒性的。”

在当前的这项研究中,Vanamala团队将52只患上结肠癌肿瘤的小鼠分成三组:对照组、喂食射这些葡萄化合物的小鼠组和喂食苏灵大(sulindac)的小鼠组。之所以选择作为一种抗炎性药物的苏灵大,是因为之前的一项研究已证实它显著地降低病人体内的肿瘤数量。

在喂食这些葡萄化合物的小鼠中,肿瘤发生率降低了50%,类似在喂食苏灵大的小鼠中观察到的肿瘤发生率。

Vanamala团队指出这些发现可能为利用这些化合物在人结肠癌中进行临床测试铺平道路。如果取得成功,那么这些化合物可能作为药物被用来阻止结肠癌和降低结肠癌存活者中的疾病复发率。

7.Cell:肠道细菌或可影响结肠癌治疗效果
doi:10.1016/j.cell.2017.03.046


根据一项新的研究,来自美国马萨诸塞大学医学院的Marian Walhout博士和同事们发现,存在于人消化道中的细菌,即肠道菌群,可能在病人能够对化疗药物作出的反应中发挥着重要的作用。他们证实接受大肠杆菌喂食的秀丽隐杆线虫对化疗药物氟尿苷(floxuridine, FUDR)的敏感性是接受其他细菌喂食的线虫的100多倍。相关研究结果发表在2017年4月20日的Cell期刊上,论文标题为“Bacterial Metabolism Affects the C. elegans Response to Cancer Chemotherapeutics”。

模式生物秀丽隐杆线虫经常用于遗传研究。Walhout和同事们利用这种线虫(作为癌症的一种相关物)来确定不同的细菌如何可能增强或抑制癌症药物的效果。他们先给大肠杆菌喂食大肠杆菌或丛毛单胞菌(Comamonas),随后让这些线虫接触不同的化疗药物来评估它们的表型和基因型变化。其中的一种药物是被用来治疗结肠癌的抗代谢物FUDR。

相比于接受丛毛单胞菌喂食的线虫,接受大肠杆菌喂食的线虫对FUDR更加敏感。依赖于FUDR的剂量,这些线虫产生死亡的后代或者是完全不育的。然而,接受丛毛单胞菌喂食的线虫在接触相同剂量的FUDR时,产生活的后代。相比于接受大肠杆菌喂食的线虫,接受丛毛单胞菌喂食的线虫在接触100多倍的FUDR剂量时才会产生不育。

8.PLoS ONE:花香治疗结直肠癌?这不是搞笑!
doi:10.1371/journal.pone.0172491

来自德国的科学家最近发现气味分子也可以抑制结直肠癌细胞生长。研究人员在结直肠癌细胞系上检测到嗅觉受体OR51B4存在表达上调,他们还分析了哪种气味分子可以激活这种受体以及受体激活后将对细胞产生何种影响。

嗅觉受体存在于各种健康组织以及癌组织。研究人员在结直肠癌细胞中检测到嗅觉受体OR51B4存在表达上调。他们还发现troenan这种分子能够激活OR51B4,这种分子闻起来就像女贞花。

接下来研究人员用troenan处理HCT116细胞系和肿瘤组织样本,结果表明细胞增殖减缓并且细胞比之前移动得更慢,表明这种分子可能会抑制肿瘤生长和转移。除此之外,troenan处理还会导致癌细胞凋亡增加。研究人员还用肿瘤移植小鼠模型进行了检测,这种气味分子的作用得到了进一步证实。

9.Nat Genet:单细胞分析解开结直肠癌细胞的神秘面纱!
doi:10.1038/ng.3818


结合单细胞基因组学和计算机技术,一个研究团队(包括来自杰克逊实验室(JAX)单细胞生物学主任Paul Robson博士在内)鉴定出了11种结直肠癌肿瘤的癌细胞组成及邻近的非癌细胞,这对于更好的肿瘤靶向诊断和治疗很重要。

Robson和论文共同通讯作者Shyam Prabhakar(新加坡基因组研究所计算生物学家)、Iain Beehuat Tan(新加坡国家癌症研究中心临床肿瘤学医师)一起领导了这项研究,他们通过单细胞RNA测序技术分析了从结直肠癌及其周围组织随机选择的626个细胞,并采用计算机通过新算法检测每个细胞的转录组。研究人员发现了两种独特的肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)。这些CAFs显著地促进了间质细胞基因组表达,这通常与一个叫做上皮间充质转化的癌细胞过程相关。他们的数据显示CAFs可能导致结直肠癌病人预后更差。

10.Cancer Res:科学家发现一种促进结肠癌生长和转移的环状RNA
doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-1883


最近来自台湾国立成功大学的研究人员在国际学术期刊Cancer Research上发表了一项最新研究进展,他们在结直肠癌中发现一种新的环状RNA分子,并证明该分子在癌症进展和侵袭转移过程中发挥癌基因的功能。该研究为了解环状RNA在癌症中的作用以及寻找新的癌症治疗方向提供了的信息。

研究人员对结直肠癌疾病中一类新的环状RNA——circCCDC66的功能性作用进行了描述。他们对配对的正常和肿瘤结肠组织样本进行了RNA测序,在测序数据中发现了大量在癌细胞中特异性升高的环状RNA,其中一些得到了实时定量PCR(RT-PCR)的验证。

研究结果表明circCCDC66在息肉和结肠癌中存在表达升高,并且还与不良预后相关。通过在结直肠癌细胞系中进行功能获得性研究和功能缺失性研究,研究人员证明circCCDC66能够控制多个生理过程,其中包括细胞增殖,迁移,侵袭和非贴附性生长。更深度的研究表明circCCDC66通过调节一系列癌基因来发挥它的功能,并且在异种移植肿瘤模型和原位模型中敲低circCCDC66的表达都能够抑制肿瘤生长和癌症侵袭。

11.CII:特殊免疫细胞或可帮助预测结直肠癌患者的预后表现
doi:10.1007/s00262-016-1951-1


近日,一项刊登在国际杂志Cancer Immunology, Immunotherapy上的研究报告中,来自奥塔哥大学的研究人员通过研究发现,肿瘤中有特定免疫细胞的结直肠癌患者或许拥有较高的生存率。研究者表示,结直肠癌肿瘤中效应T调节性(Treg)免疫细胞越多的患者相比这类免疫细胞较少的患者而言具有较长的无病生存期。

文章中,研究人员对32名II期结直肠癌患者进行研究,他们对患者进行了5年多的追踪研究,结果发现,随着时间延续其中有13名患者机体癌症复发,而19名患者则并未出现疾病复发的状况;研究者利用新型工具对患者肿瘤中的基本免疫细胞进行了测定,同时还测定了较为复杂的免疫细胞状况,结果发现,患者机体免疫反应类型的不同或许和其生存率之间存在一定的关联。

12.JAMA Oncol:科学家证实肠道菌群、饮食及结直肠癌发病之间的关联
doi:10.1001/jamaoncol.2016.6374

近日,来自Dana-Farber癌症研究所和麻省总医院的研究人员通过研究发现,机体大肠中生存的微生物或许在饮食和特殊类型结直肠癌发病的关联中起到了关键的桥梁作用,相关研究刊登于国际杂志JAMA Oncology上。

文章中,研究者重点对具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)进行了研究,这种细菌是寄居在人类大肠中的常见细菌,同时其也被认为在结直肠癌发生过程中扮演着关键角色;通过对超过137000名个体的饮食进行长达10年的追踪,并且对1000份结直肠癌肿瘤样本进行具核梭杆菌的检测,研究人员发现了一种“稳健”的饮食疗法,即富含全谷物和纤维的饮食能够有效降低个体患结直肠癌的风险(包含具核梭杆菌),但如果缺失具核梭杆菌的话个体患结直肠癌的风险似乎并无改变。

研究者表示,这种特殊的饮食方式能够保护机体免于结直肠癌,而且健康的饮食似乎就能够使得个体获益,从部分方面来讲其能够改变个体消化道中多种微生物的相对水平。研究者Shuji Ogino博士指出,尽管我们的研究针对一种细菌来开展,但其却指向了一个更为广泛的表象,即肠道细菌能够同机体所摄入的饮食相互协作来降低或增加个体患特殊结直肠癌的风险。(生物谷 Bioon.com)

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