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基因与疾病治疗相关领域研究进展一览

来源:本站原创 2017-07-28 14:38

2017年7月28日/生物谷BIOON/---本期为大家带来的是基因与人类疾病相关领域的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。




doi:10.1186/s12977-017-0351-8



在我们的进化过程中,病毒持续地感染人体。一些早期的病毒已整合到我们的基因组中,如今它们被称作为人内源性逆转录病毒(human endogenous retroviruses, HERV)。在上百万年来,它们因它们的遗传密码发生突变或较大的缺失而变得没有活性。如今,作为研究得最多的HERV家族之一是HERV-K家族,该家族自从人类和黑猩猩在进化上分开以来就变得活跃,而且它的一些成员在过去几十万年里可能活跃地感染人类。

HERV成为HIV研究人员的关注目标是因为已有研究证实在那些HIV感染者中,T细胞产生抵抗HERV的免疫反应。如今,据认为HERV表达是由HIV感染导致的,而且通过靶向HERV抗原而不是不断发生突变的HIV抗原,HIV将变成一种更容易的靶标。在提出这种看法之后,日本熊本大学之前开展的一项研究已揭示出HIV-1组特异性抗原(group specific antigen, Gag)和HERV-K Gag共组装与HIV-1颗粒增殖能力和感染性下降存在明显的关联性。在当前的一项新的研究中,来自熊本大学的这些研究人员寻求阐明HERV-K Gag如何以这种方式影响HIV-1。

他们报道在早期的共组装阶段,HERV-K Gag改变后代HIV-1颗粒的大小和形态。这发生的原因在于HERV-K Gag衣壳(即HERV-K病毒蛋白衣壳)部分上与HIV-1 Gag在细胞膜上共定位(或者说重叠)。这也会导致成熟的HIV-1颗粒数量下降、HIV-1更慢地释放和感染性下降。相关研究结果近期发表在Retrovirology期刊上,论文标题为"Molecular mechanisms by which HERV-K Gag interferes with HIV-1 Gag assembly and particle infectivity"。

论文通信作者、熊本大学生命科学学院微生物学系项目领导者Kazuaki Monde博士说,"尽管我们发现HIV-1颗粒的释放效率和感染性受到HERV-K Gag的阻碍,但是它们似乎是由两种不同的机制导致的。也表达HERV-K Gag的细胞释放HIV-1颗粒的能力显著下降,但是HIV-1感染性如何也会下降的细节仍然让我们困惑。当然,还需针对HERV-K Gag衣壳开展更多的研究以便确定它如何能够降低HIV-1颗粒释放和感染性。"



doi:10.1016/j.cell.2017.06.030



在对疟原虫基因功能的首个有史以来大规模的研究中,来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所等研究机构的研究人员发现疟原虫的成功归结于将它的基因组缩小到仅由必需基因组成。他们分析了这种疟原虫基因组中的一半以上的基因,结果发现三分之二的这些基因是它的存活所必不可少的。这也是迄今为止在研究过的任何一种有机体中发现的最大比例的必需基因。这些结果鉴定出很多潜在靶标可用于新的抗疟疾药物开发。对于这种很少理解的存在严重耐药性问题的疟原虫而言,这是一项重大的发现。相关研究结果发表在2017年7月13日的Cell期刊上,论文标题为"Functional Profiling of a Plasmodium Genome Reveals an Abundance of Essential Genes"。

疟原虫的基因功能是很难理解的。它是古老的有机体,而且它的大约一半的基因在任何其他的有机体中没有同源基因,这就使得科学家们很难发现关于它们的功能的线索。这项研究是迄今为止首次提供证据证实了大多数的这些基因的功能。

科学家们已研究了一种被称作伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)的疟原虫的基因,这些基因在它的复杂的多阶段生命周期的单个血液阶段中表达。在这项新的研究中,这些研究人员设计出一种新的方法来破译这种疟原虫的基因功能。他们敲除了2578个基因(占这种疟原虫基因组的一半以上),然后给每种基因敲除设计一个独特的DNA条形码。

这些研究人员随后利用下一代基因组测序技术对这些条形码进行计数,因而测量了每个基因修饰的疟原虫虫株的生长。如果被敲除的基因不是必需的,那么这种疟原虫数量激增,但是如果被敲除的基因是必需的,那么这种疟原虫就会消失。

这些研究人员系统性地证实这种疟原虫能够很容易地清除所编码的蛋白会让宿主免疫系统知道它的存在的基因。这就给开发疟疾疫苗带来问题,这是因为这种疟原虫能够很快地改变它的外观来逃避人免疫系统的检测,也因此它能够对疟疾疫苗产生抵抗性。

这项研究发现了更多独特的疟疾药物靶标。最高目标就是发现在这种疟原虫生命周期的所有阶段都是必需的基因。如果人们能够利用药物靶向这些基因,那么就会让疟原虫无处可逃。



DOI: 10.1186/s13059-017-1253-8



基因组结构的大规模改变通常在癌细胞中比较常见,近日来自英国巴布拉汉研究所(Babraham Institute)的研究人员通过研究就发现了一种能够检测这些改变的新方法,相关研究刊登于国际杂志Genome Biology上,该研究或为后期研究人员开发增强癌症诊断的新方法及癌症新型靶向疗法提供新的思路和希望。

这篇研究报告中,研究者描述了一种名为Hi-C技术的新应用,这种技术能够帮助研究人员绘制出遗传物质在细胞内部的排列方式和机制,通过对相关信息进行分析,研究人员就能够可靠地鉴别出其它方法可能会错过的一些主要的遗传改变,相比标准的DNA测序方法而言,这种方法的成本较低。

Hi-C能够对染色体的重排进行检测,染色体重排,即大片段DNA发生交换或者在染色体的片段间移动;同时这种技术还能够对拷贝数变异进行检测,即遗传物质的拷贝或剔除情况,所有这些改变都会对细胞的行为产生剧烈的影响。研究者Louise Harewood博士表示,在一般人群和大部分癌症患者中我们都能够看到染色体的重排现象,对患者机体的染色体重排进行检测往往非常麻烦,而且有时候很容易错过,当然这或许是非常不利的,尤其是在肿瘤学领域中,因为染色体重排往往扮演着诊断和患者预后的角色。

研究者Peter Fraser教授指出,这项研究中,我们对6名脑瘤患者的肿瘤组织进行分析,利用Hi-C技术对癌细胞的基因组进行了检测,最终鉴别出了主要的基因组改变;未来这种方法或许就能够帮助医生和科学家们在全基因组的广泛背景下研究遗传改变,Hi-C技术也将会成为一种强有力的工具帮助理解多种癌症中复杂的遗传改变。

最后,研究者表示,Hi-C技术在检测染色体异常上扮演着关键角色,而且其还能够帮助发现基因组中的新型融合基因,相比当前技术而言,该技术还能够对质量较低的样本进行检测,同时也能够通过相同的数据提供拷贝相同的信息,相比当前使用的DNA测序标准方法而言,这种新技术的成本将会大大降低。



doi:10.1016/j.cell.2017.06.011



在对早前的针对拉丁美洲人的2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D)全基因组关联研究(GWAS)中的发现进行跟踪研究后,来自美国布罗德研究所和麻省总医院等研究人员将这项研究中检测到的一种关联性追踪到一个特定基因(即基因SLC16A11)的变异体上,并且发现这些变异体利用两种不同的机制破坏该基因在肝细胞中的功能,从而可能导致T2D产生。这些发现对T2D的生物学性质提供新的认识,并且为开发治疗这种疾病的药物提供新的线索。相关研究结果发表在2017年6月29日的Cell期刊上,论文标题为"Type 2 Diabetes Variants Disrupt Function of SLC16A11 through Two Distinct Mechanisms"。论文通信作者为布罗德研究所代谢项目联合主任、哈佛医学院副教授、麻省总医院糖尿病部门主任Jose Florez和布罗德研究所创始主任Eric Lander。论文第一作者为布罗德研究所前哈佛医学院研究生(如今在Jnana治疗公司任职)Victor Rusu和布罗德研究所博士后研究员Eitan Hoch。

2型糖尿病是一种影响着身体如何处理血糖的慢性代谢疾病。尽管环境因素在T2D产生中发挥着作用,但是这种疾病也是高度遗传性的,不过所涉及的遗传性是复杂的,这是因为很多基因都会导致这种疾病风险。尽管在确定T2D的遗传构成上已取得进展,但是人们对不同类型的基因变异如何可能导致这种疾病仍然知之甚少。

在全世界,T2D影响着4亿多人,但是对某些人群(比如拉丁美洲裔人群患上这种疾病的可能性是欧洲裔人群的2倍)的影响尤其严重。

作为美洲基因组医学瘦身计划(Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas)2型糖尿病联盟(Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas T2D Consortium)的一部分,布罗德研究所糖尿病研究组的研究人员猜测这种影响的不一致性可能有助揭示这种疾病的遗传学基础,并且与早前的全基因组关联研究(GWAS)的合作机构携手从来自墨西哥和美国的9000多名拉美裔人的DNA样品中发现了T2D的遗传决定因子。之前的研究关注欧洲裔人群。

他们取得的发现之一是人基因组的一个特定区域发生的变异与糖尿病风险增加大约30%相关联。这种变异在非洲不存在,在欧洲比较罕见,但是在美洲较为常见,而且它解释了拉丁美洲裔人群T2D发生率增加的20%。但是发现一种关联仅是理解遗传学在这种疾病产生中发挥作用的第一步。

即便关注一个特定的基因也充满挑战,在GWAS研究中发现的每个位点横跨多个基因。2013年,由David Altshuler(如今是Vertex制药公司的首席科学家)领导的一项研究已证实存在于这个区域中的基因SLC16A11携带着几种可疑的突变,而且对该区域进行更加详细的遗传作图强化了人们对它的关注。然而,这个基因可能在T2D中发挥的作用仍然是个谜。

这些研究人员在此之前并不知道SLC16A11发挥什么作用,在何处发挥作用。SLC16A11属于一个已知转运分子通过细胞膜的基因家族,但是这些基因产生的蛋白能够在体内发挥着许多不同的作用,它们能够在一些组织中是有活性的,但在其他的组织中是没有活性的。他们不仅必须知道SLC16A11如何在正常情形下发挥功能,而且还需确定这个基因发生的突变如何破坏这种功能。特别地,他们需要确定"影响方向(direction of effect)":基因活性是增加还是下降?理解这种功能将会针对这个基因在T2D中的潜在作用提供至关重要的线索。

通过一系列测试,这些研究人员发现SLC16A11基因发生的突变通过两个不同的机制改变基因活性,而且都是按照相同的"影响方向"破坏这个基因的功能。SLC16A11基因中的一些变异仅是降低它在肝脏(作为一种器官,肝脏有助调节血糖水平,因而参与T2D产生)中的表达。这个基因中的其他变异破坏与另一种被称作基础免疫球蛋白(basigin, BSG)的蛋白之间的相互作用。这种破坏改变SLC16A11在细胞中的位置,阻止BSG蛋白发挥着一种转运体的作用,从而影响脂肪在肝脏中的处理方式。

Rusu解释道,"为了确定破坏这个基因如何可能在疾病环境下发挥作用,我们采取化学手段敲除SLC16A11在人肝细胞中的活性。我们发现抑制这个基因表达会导致脂肪酸和脂质代谢发生变化,这些变化让人联想起我们在胰岛素耐受性和T2D中观察到的情形。"

这些发现提示着恢复SLC16A11功能可能有益于治疗T2D,从而为寻找治疗药物打开新的途径。如果能够发现,那么这些药物可能不仅抵抗SLC16A11基因突变产生的影响,而且也潜在地抵抗任何可能通过类似机制触发这种疾病产生的T2D相关变异。



DOI: 10.1002/cncr.30817



尽管前列腺癌是目前困扰男性的最严重的非皮肤性癌症,研究者们对于前列腺癌的遗传背景的了解却十分有限。来自犹他健康大学的研究者们对前列腺癌患者进行了分析,鉴定出了相关的遗传突变特征,这些结果或许能够帮助针对性疗法的改进以及评估患者亲属患前列腺癌的风险。相关结果发表在最近一期的《Cancer》杂志上。

该文章的作者,来自MD安德森癌症中心的Pilié博士希望能够基于前列腺患者的个人临床病史,鉴定出相关的遗传突变。该研究招募了102名被诊断患有前列腺癌的癌症患者,他们同时患有至少一种其它类型的癌症,例如黑色素瘤、胰腺癌、睾丸癌、霍奇金淋巴瘤等等。

利用下一代测序技术,研究者们分析了这群患者生殖系统的相关基因突变的频率。结果显示,有11%的患者在至少一类癌症相关基因中存在突变现象,这表明这一遗传突变或许导致了癌症的发生。此外,通过对患者的个人以及家族病史进行分析,发现其中大部分患者(64%)并不满足遗传检测的标准。这一发现表明,目前的遗传检测手段并不能够有效地检测出携带生殖细胞基因突变的前列腺癌患者的具体情况。

"这篇文章首次描述了通过分析多种癌症(包括前列腺癌)的临床病史从而鉴定患者是否携带生殖细胞基因突变的方法"。事实上,大部分有害的基因突变都与DNA的损伤修复有关,"这些基因的突变会阻碍DNA的自我修复,从而导致癌症的发生"。Cooney说道。

"这一研究能够帮助我们鉴定出具有患前列腺癌高风险的人群,从而指导其尽早地接受诊断与治疗"。



DOI: 10.1038/ng.3898



最近,研究者们鉴定出了一类导致神经性皮炎发生的关键基因突变:CARD11。来自美国NIH过敏与传染病研究所的研究者们通过对四个没有血缘关系的患病家庭进行分析,发现了这一导致疾病产生的基因、相关结果发表在《Nature Genetics》杂志上。此外,研究者们还发现通过补充谷氨酰胺能够缓解该疾病的严重程度。

科学家们分析了患有严重神经性皮炎的患者以及来自四个家庭中的携带CARD11突变基因的成员的基因组序列。他们发现这些志愿者中一些人存在其它的健康问题,但另外一些人则没有相应症状。这说明CARD11的突变引发的神经性皮炎并不一定会导致其它严重疾病的发生。

接下来,研究者们希望了解CARD11突变对神经性皮炎产生的具体影响。作者发现,这四个家庭虽然CARD11的突变方式不同(即它们的CARD蛋白发生突变的具体结构域不同),但他们体内的T细胞信号的传递都受到了影响。通过细胞培养的试验,作者发现上述两条受影响的信号通路在人为添加了谷氨酰胺之后能够得到恢复。

由于在体外培养这些T细胞的过程中,通过人为添加谷氨酰胺以刺激mTORC1的表达会恢复其中一条受到影响的信号传递通路,说明谷氨酰胺治疗神经性皮炎具有一定的潜力。如今,研究者们正计划进行一项有关补充谷氨酰胺以及亮氨酸对于激活mTORC1的试验,并探究这种方法治疗神经性皮炎的效果。



doi:10.1016/j.cell.2017.05.038

在对导致疾病的基因进行研究中,一种核心假设是这些基因簇集在与这种疾病直接相关的分子通路中。但是在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员指出事实并非如此。

这些研究人员发现细胞中的基因活性形成一种广泛的网络结构以至于几乎任何一个基因都能够影响疾病。因此,大多数疾病的遗传特征并不是归因于少数核心基因(core gene)而是归因于来自绝大多数周围基因(peripheral gene)的微小贡献。这些周围基因在致病通路外发挥功能。这似乎表明任何给定的性状并不是少数基因控制着的。相反,在基因组中,几乎每个基因都会影响关于我们的一切。这些影响可能是微小的,但是它们产生累积效应。相关研究结果发表在2017年6月15日的Cell期刊上,论文标题为"An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic"。论文通信作者为斯坦福大学医学院遗传学教授、生物学教授Jonathan Pritchard博士;博士后研究员Yang Li博士;研究生Evan Boyle。

这些研究人员将他们对致病性基因的易引起争论的新理解称为"全基因模型(omnigenic model)",即几乎任何一个基因都会影响疾病和其他的复杂性状。Pritchard说,在任何一个细胞中,可能有50~100个核心基因对一种给定的性状产生直接的影响,而且在这个相同的细胞中表达的另外10000个周围基因对这种性状产生间接的影响。

每个周围基因都对这种性状产生较小的影响。但是鉴于这些上千个周围基因在数量上远远超过核心基因,大多数与疾病相关的基因变异和其他的性状是由这上千个周围基因导致的。因此,讽刺的是,这些对疾病的影响最为间接和比较小的周围基因最终导致大多数的疾病遗传模式产生。

从多基因模型到全基因模型

Pritchard说,在此之前,他曾认为遗传上复杂的性状遵循着一种多基因模型:不论这种性状是身高或自闭症等疾病,每个基因都对它产生直接的影响。

但是在去年,当整理一篇针对北欧人近期进化的论文时,Pritchard不得不反思这一观点。

在早前针对身高遗传学的研究中,Pritchard和他的同事们吃惊地发现整个基因组实际上都影响身高。他说,"这真地是违反直觉的。老实说,我曾认为这很可能是错误的。"他的团队花了很长时间试图理解这一令人吃惊的结果。

不过,他说,"我逐渐开始意识到这些数据并不真地符合这种多基因模型。我们开始思考,'如果整个基因组都参与身高等复杂性状,那么这是如何做到的呢?'"

治疗意义

这种多基因模型让科学家们着重关注在已知影响疾病的分子通路中发挥功能的少数核心基因。因此,治疗研究通常意味着解决这些核心基因。一种常见的基因发现方法是开展更大的全基因组关联研究,但是Pritchard团队反对这种方法,这是因为更大的样本量是比较昂贵的,而且发现的这些上千个周围基因可能具有微小的间接影响。Pritchard说,"在头100次筛选后,很可能发现通过全基因组研究获得的大多数核心基因。"

不过,他承认对这些核心基因进行深度测序来找出罕见的变异体可能具有更大的意义。Pritchard说,就临床应用而言,全基因组关联研究仍然有其合理性:针对单个病人预测基于周围基因的风险因素以便开发出个人化疗法。

对基础科学的影响

Pritchard的全基因模型有望给基础科学研究指出新的方向,而且意味着生物学家们还需要更多地了解将这上千个致病性周围基因关联在一起的网络结构。


DOI: 10.1126/sciadv.1602025



近日,一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中,来自美国、法国和以色列的研究人员通过研究发现,生长激素受体基因突变或能够使得某些男性寿命变得更长,文章中,研究者对多个不同的男性群体进行研究发现了生长激素受体外显子3剔除后的差异。

生长激素是能够连接细胞表面其它分子的特殊分子,其能够促进细胞加速生长,而且在某些情况下能够释放名为生长因子的分子;此前研究中,研究人员通过研究发现,对于某些人而言,机体中存在一种抑制特殊生长因子受体发育的遗传突变,这种人仍然存在受体,但是形状却并不相同;本文中,研究人员希望通过研究来阐明生长激素受体外显子3的突变剔除情况,通过研究他们还发现,这类男性或许平均能够多活10年时间,而且平均还能长高一英寸。

文章中,研究人员首先对60岁以上的北欧犹太人人群及其后代(共567名个体)进行研究,他们发现,在100岁以上的人群中,这种突变在12%的人群中都存在,而且携带这种突变的人群数量相当于70岁男性的三倍多,携带该突变的男性往往能够比不携带的个体而言平均多活10年,但在女性中却无明显差异。

研究者表示,这项研究发现在所有研究组中都得到了相同的研究结果,他们认为,外显子3很明显和机体长寿直接相关,尽管研究者很乐意承认该基因仅是众多因子中的一个;但是,如今相关的研究结果却提示道,后期研究人员还需要在大型的研究人群中来证实本文的研究结果,如果也能够得到相一致的研究结果,那么后期研究人员将会通过模拟生长激素受体基因的突变来观察这是否能够延长男性个体的寿命,并且使得携带突变的个体长得高一点。



doi:10.1038/ng.3892



近日,一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中,来自多伦多大学等机构的研究人员进行了一项大型的全基因组关联性研究,他们利用多个癌症研究机构所开发的基因分型平台鉴别出了肺癌的新型易感性位点。

尽管吸烟是引发肺癌的主要风险因子,但过去研究结果表明,肺癌的遗传性或许占到了18%;当然此前的全基因组关联性研究中,研究人员也鉴别出了多个肺癌易感位点,但研究者对于大部分疾病遗传性都无法解释,本文研究中研究人员就在该项研究上取得了重大突破。

这项研究中,研究人员对有现有数据的欧洲个体进行研究(包括14803名研究对象和12262名对照个体),最终他们鉴别出了18个疾病易感位点,其中包括10个新型位点;这些新型位点能够揭示出肺腺癌和鳞状肺癌两种肺癌亚型之间风险模式的惊人变化,其中4个位点和总体的肺癌相关,6个位点和肺腺癌直接相关,研究者还发现,和端粒功能相关的多个基因的突变或许在诱发肺腺癌风险上扮演着关键角色(并非鳞状肺癌风险)。

研究者Amos说道,让我们非常激动的是这项研究的规模以及所发现的影响肺癌风险的基因都是此前其他研究人员并未报道过的;本文研究或能帮助我们阐明影响肺癌风险的新机制;尤其是研究人员鉴别出了多个影响细胞端粒功能的新型突变,这些突变能够直接影响肺腺癌的风险。

此外,研究者还发现,影响肺癌风险的烟碱性受体亚单位周围的突变以及吸烟似乎会对机体小脑产生一定的影响,研究人员很少发现小脑能够参与影响机体的成瘾行为;后期研究人员还需要进行更为深入的研究来理解靶向基因在影响肺癌风险、吸烟行为和吸烟效应上所扮演的角色。(生物谷 Bioon.com)

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