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Cell:上海药物研究所徐华强课题组鉴定出G蛋白偶联受体招募抑制蛋白的磷酸化编码

来源:本站原创 2017-07-28 07:33


2017年7月28日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自中国科学院上海药物研究所、上海科技大学和美国文安德尔研究所等研究机构的研究人员首次揭示出一种被称作视紫红质的G蛋白偶联受体(GPCR)结合到一种被称作抑制蛋白(arrestin)的信号分子上时的组分细节。视紫红质和抑制蛋白是身体复杂的细胞通信网络中的两种至关重要的蛋白分子。这项新的发现进一步改进了2015年发表在Nature期刊上的一项研究(Nature, doi:10.1038/nature14656):首次描述了这两种蛋白分子结合在一起时的结构。此外,这项发现也解答了一个长期存在的问题,这可能导致人们开发出更加有效的同时具有更少副作用的药物来治疗心力衰竭、癌症等疾病。相关研究结果发表在2017年7月27日的Cell期刊上,论文标题为“Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors”。论文通信作者为中国科学院上海药物研究所VARI/SIMM研究中心主任徐华强(H. Eric Xu)教授。徐华强教授也是2015年的那篇Nature论文的通信作者。

徐华强教授说,“我们的改进的结构就像是一张路线图,里面填充着更多的节和地理特征。多年来,这个领域试图解答抑制蛋白如何精确地与GPCR相互作用。我们希望我们的研究提供的关于视紫红质的这个答案将促进人们开展新的研究和设计更好的药物,以便最终让全世界的患者受益。”

GPCR是一组最为庞大的细胞表面受体,通过与抑制蛋白或其他的被称作G蛋白的信号分子结合,传递数不清的生物学功能(包括生长和激素调节)所需的至关重要的信号。这些特征与它们在细胞表面上的位置使得它们成为有吸引力的药物靶标。据估计,当前大约30%的市场上销售的药物靶向GPCR。

论文共同作者、文安德尔研究所副教授Karsten Melcher博士说,“鉴于抑制蛋白和G蛋白介导不同的细胞反应,开发仅激活这两种通路中的一种的药物可能让患者产生更少的副作用。我们的改进的结构提供的新见解可能有助设计这些新的药物。”

为了确定他们的改进的结构,徐华强教授实验室高级研究员Edward Zhou博士利用改进的软件重新分析了2015年那项研究中收集的22000多张图片。他们揭示出视紫红质表面上的三种之前隐藏的被称作磷酸基的分子组分和抑制蛋白表面上的三种相对应的起着停泊站作用的口袋。这些磷酸基(被称作磷酸化编码)的特定排列是视紫红质结合到抑制蛋白上所必需的。一旦这两者结合完成,这种相互作用就启动一系列复杂的通信,从而调节着体内的生物学功能。

文安德尔研究所研究生Parker de Waal说,“一个大的问题是‘如果这种情形在视紫红质和抑制蛋白中发生,那它在所有GPCR中发生吗?’我们的结果表明这些磷酸化编码---这些特定的磷酸基排列---在大多数GPCR中全部或部分地发现。这些发现有助巧妙地解决这个领域长期存在的一个问题:为何某些GPCR要比其他的GPCR更好地结合抑制蛋白?这个问题如今能够根据磷酸化编码的存在加以解释。”

用来探究这些磷酸化编码在已标注的GPCR数据中的发生率的工具并不存在,因此de Waal构建出一种新的工具,即PhosCoFinder。该工具允许徐华强课题组快速地寻找所有已知的GPCR和预测潜在的磷酸化编码。

不出所料,他们发现在825种GPCR中,PhosCoFinder扫描的一半以上的GPCR在它们的羧基尾巴上含有磷酸化编码。他们也发现在剩下的大多数GPCR上含有磷酸化编码,然而,这些磷酸化编码位于它们的羧基尾巴之外的区域,这可能影响了这些GPCR结合抑制蛋白的方式。徐华强教授说,下一步就是研究这些发现是否适合于所有的GPCR和与抑制蛋白相互作用的其他细胞表面蛋白。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

X. Edward Zhou, Yuanzheng He, Parker W. de Waal et al. Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors. Cell, 27 July 2017, 170(3):457–469, doi:10.1016/j.cell.2017.07.002

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