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白血病研究进展

  1. AML
  2. BCAT1
  3. BCP-ALL
  4. c-Fos
  5. CBP
  6. CX-5461
  7. Dusp1
  8. JAK
  9. p300
  10. STAT
  11. STAT5
  12. T细胞
  13. 格列卫
  14. 白血病
  15. 端粒

来源:本站原创 2017-07-27 21:17

2017年7月27日/生物谷BIOON/---白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积,并浸润其他非造血组织和器官,同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道,我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。按起病的缓急可分为急、慢性白血病。急性白血病细胞分
2017年7月27日/生物谷BIOON/---白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积,并浸润其他非造血组织和器官,同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道,我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。

按起病的缓急可分为急、慢性白血病。急性白血病细胞分化停滞在早期阶段,以原始及早幼细胞为主,疾病发展迅速,病程数月。慢性白血病细胞分化较好,以幼稚或成熟细胞为主,发展缓慢,病程数年。按病变细胞系列分类,包括髓系的粒、单、红、巨核系和淋巴系的T和B细胞系。临床上常将白血病分为淋巴细胞白血病、髓细胞白血病、混合细胞白血病等。

除慢性粒细胞性白血病外,急性白血病、慢性淋巴细胞白血病都具有多种不同预后指标,根据不同的指标,可以将这些患者分为不同预后层次,从而采取不同强度的治疗。因此,现代医学对于白血病的认识越来越细化,所有患者在确诊后都应该尽可能完善各种预后分层所需要的全面检查,然后制定个体化的治疗方案。这些预后指标中,尤其以染色体和各种基因异常为重要。

针对近年来白血病研究取得的进展,小编进行一番盘点,以飨读者。

1.Nature:重磅!新研究揭示出AML白血病复发之谜
doi:10.1038/nature22993

在一项新的研究中,来自加拿大学健康网络(University Health Network)和多伦多大学等研究机构的研究人员将急性髓细胞性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)复发的起源追踪到稀少的治疗抵抗性的白血病干细胞,这些白血病干细胞在疾病确诊时尚未开始化疗之前就已存在于体内。针对这种侵袭性的癌症,他们也从发生疾病复发的不同患者体内鉴定出两种不同的干细胞样(stem-cell like)细胞群体。在此之前,他们已证实这种侵袭性癌症是由骨髓中的造血干细胞开始产生的。这些发现对导致这种疾病复发的干细胞类型提供重要的见解,并且能够有助加快寻找新的前期疗法。相关研究结果于2017年6月28日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Tracing the origins of relapse in acute myeloid leukaemia to stem cells”。论文通信作者为大学健康网络玛嘉烈公主癌症中心高级研究员、多伦多大学分子遗传学系教授John Dick博士。论文第一作者为博士后研究员Liran Shlush博士和科研副助理Amanda Mitchell博士。

Dick博士说,“首先,我们想知道这些血液样品之间存在的类似性和差异。我们开展详细的遗传学研究,并且利用全基因组测序研究了确诊时的DNA的每个部分和疾病复发时的DNA的每个部分。接着,我们研究了遗传变化在哪些细胞中发生。”

这种两部分方法捕获到仅在疾病复发时观察到的一组突变,这使得这些研究人员能够利用几年前在Dick实验室开发出的工具对白血病干细胞和正常的干细胞进行筛选和分类,从而将注意力集中于导致疾病复发的特定干细胞类型上。

2.Blood 新疗法疗效优于标准化疗,白血病治疗或迎来转机!
doi:10.1182/blood-2016-05-718171


来自澳大利亚国立大学(AUN)的研究人员正在开发一种疗效优于标准化疗的针对恶性白血病的新型疗法。

来自AUN约翰柯丁医学院的首席研究员Nadine Hein博士解释说他们已经用这种新疗法成功治疗了患高度恶性的急性髓性白血病(AML)的小鼠。他们使用了一种叫做CX-5461的化合物靶向癌细胞的蛋白生成过程。

JCSMR的ACRF癌症生物学和治疗学系系主任Ross Hannan教授认为基于现有的具有潜力的临床前实验,研究人员已经在澳大利亚完成了一项使用该药物治疗血癌的1期临床试验,相关结果将在年前发表。

3.Nature:重大突破!靶向BCAT1蛋白逆转白血病侵袭性
doi:10.1038/nature22314


在一项新的研究中,来自美国佐治亚大学和日本东京大学的研究人员鉴定出两种最为常见的骨髓性白血病的一种新的药物靶标,并且找到一种阻止这种疾病的最为侵袭性类型的方法。相关研究结果于2017年5月17日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Cancer progression by reprogrammed BCAA metabolism in myeloid leukaemia”。

通过阻断一种被称作BCAT1的蛋白,这些研究人员能够阻止小鼠体内和来自白血病患者的人血液样品中的癌细胞生长。

BCAT1蛋白激活一组被称作支链氨基酸(branched-chain amino acid, BCAA)的氨基酸代谢。BCAA是所有细胞中的必需构成单元,因而是侵袭性白血病细胞生长所必需的。BCAT1也促进脑瘤和肺瘤产生。

早期的研究已表明BCAT的功能是降解大多数健康组织中的BCAA。这项新的研究首次证实白血病细胞并不降解BCAA,而是利用BCAT1通路产生它们。通过阻断这种蛋白,这些研究人员能够逆转这种疾病的侵袭性。

4.BJH:端粒长度检测能更加有效地预测血癌病人生存
doi:10.1111/bjh.13023

检测癌细胞中端粒长度的技术可能是预测两种血液癌症病人未来结果的关键。这种检测技术再结合目前使用的其他方法或许可以帮助医生为病人选择最合适最有效的治疗选择。

来自卡迪夫大学医学院的研究人员共分析了134名骨髓瘤病人,80名MDS病人和95名AML病人的样本,研究端粒长度是否影响这些血液癌症病人的生存。他们从病人癌细胞中提取了染色体,利用之前开发的一种叫做单个端粒长度分析(Single Telomere Length Analysis)的方法对每个样本的端粒长度进行测量。随后将端粒长度与病人的医疗记录进行匹配分析对病人疾病进展和生存情况的影响。

研究人员发现虽然目前的评价系统能够比较好的指示病人生存时间,但是端粒长度对生存有显著的独立影响。根据目前系统评价为“良好”或“标准”风险的骨髓瘤病人如果端粒较短,他们的平均生存时间与高风险组中长端粒病人相同。该研究中大多数MDS病人归为“低风险”,与骨髓瘤病人相同,研究人员发现端粒长度对病人生存有显著影响。

5.Nat Immunol:新型蛋白标记或有望帮助开发治疗白血病的高效疗法
doi:10.1038/ni.3716


最近,来自佛蒙特大学(University of Vermont)的研究人员通过研究发现了一种能够高度预测白血病的特殊蛋白标记,这或为未来研究人员开发治疗儿童癌症的新型疗法提供新的希望,相关研究刊登于国际杂志Nature Immunology上,文章中,研究者表示,特定蛋白质之间的竞争或会引发一定的失衡,最终导致白血病发生。

这项研究中,研究者发现,蛋白质STAT5的激活能够引发导致急性淋巴细胞性白血病(ALL)的其它多种蛋白之间发生竞争;如果能够开发一种药物来抑制STAT5的原始激活并且恢复这些蛋白质之间的自然平衡,ALL或许就能够被有效治疗。

文章中,研究人员采用了一种创新性的方法将特殊的小鼠模型、患者样本以及高通量的DNA测序、表观遗传学蛋白质组分析进行结合,研究结果表明,携带失衡蛋白(STAT5和IKAROS或NF-kB)的比率越高的患者,其预后结果较差。研究者Frietze重点研究如何克服IKAROS突变,他解释道,当前肿瘤测序被用于风险分层的患者,同时还能给我们提供治疗性的靶点;然而我们使用测序信息的方法还仍有限;本文研究就为研究者们提供了一种新方法来对不同的患者进行风险分层,从而帮助鉴别出处于高风险或疾病容易复发的患者,同时还能够鉴别出急需进行集中疗法来治疗疾病的患者。

6.Leukemia:研究发现一种表观遗传学损伤会导致T细胞急性淋巴细胞白血病
doi:10.1038/leu.2017.99


由bellvige生物医学调查研究所(IDIBELL)的Manel Esteller博士领导的表观遗传学和肿瘤生物学项目组(PEBC)研究人员发现了一种表观遗传学损伤导致T细胞急性淋巴细胞白血病的方式。这篇文章发表在Leukemia杂志(血液学领域顶级杂志)上,它将表观遗传学损伤与一个强悍的致癌基因的激活联系在一起,该致癌基因的激活可以使免疫系统中的T细胞癌变导致这种疾病。 “我们发现60%的急性T细胞白血病患者体内的T细胞中一个叫做NUDT16的基因失活,该基因的正常功能是降解其他潜在的危险基因。NUDT16基因的缺失导致一个著名的致癌基因-C-MYC自由表达,从而将这些正常的T淋巴细胞转变成了癌细胞。”ICREA研究人员、巴塞罗那大学遗传学教授Esteller博士解释道。

“有意思的是NUDT16基因并不是在遗传物质水平缺失,因此可以通过现有用于其他白血病和淋巴瘤的的表观遗传学药物再度激活该基因。因此也值得检测一下这些高度依赖于C-MYC基因的白血病是否对靶向NUDT16这个蛋白的药物更敏感。”他补充道。

7.Leukemia:促癌蛋白p300化身抑癌蛋白抑制白血病
doi:10.1038/leu.2016.347

近日,来自迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心的研究人员发现p300蛋白可以阻止骨髓增生异常综合征(MDS)发展成为急性髓性白血病(AML),p300是一种可以促进DNA乙酰化的蛋白,这项研究发表在Leukemia上。

p300蛋白及CBP是一个叫做组蛋白乙酰转移酶的家族成员。通过给组蛋白添加乙酰基团,它们可以帮助开启基因。此前研究已经表明p300和CBP能够在某些条件下促进癌症。然而在这项研究中,研究团队发现缺失p300的小鼠迅速发展成了白血病,令人惊讶的是,尽管CBP和p300具有相似结构,但是清除CBP并没有类似效应。

“当我们清除p300后,所有小鼠都患上了白血病。”Nimer说道,“这表明在这种特殊情况下,p300是一个肿瘤抑制因子,这为我们了解MDS如何发展成为AML提供了新观点,而CBP没有任何作用令我们感到惊讶。”

8.Leukemia:意大利科学家筛选出精准治疗白血病的潜在新药
doi:10.1038/leu.2017.93

近日,来自意大利的科学家在自然旗下期刊Leukemia上发表了一项最新研究进展,他们发现一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够选择性杀伤发生某个基因重排的B前体细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL),该研究为这种难治白血病亚型的治疗提供了新的潜在药物。

携带CRLF2和JAK2基因变异的白血病细胞存在JAK/STAT信号途径的异常,并且病人往往预后情况不好。HDAC抑制剂givinostat/ITF2357能够通过抑制JAK/STAT途径在全身型幼年特发性关节炎和骨髓增殖性肿瘤的治疗方面发挥作用。这些发现让研究人员意识到givinostat这种药物可能对发生CRLF2重排的BCP-ALL也有作用,目前这种白血病还没有有效的治疗方法。

在这项研究中,研究人员发现givinostat能够抑制发生CRLF2重排的BCP-ALL细胞系的增殖,并诱导细胞凋亡。与之类似,givinostat还可以杀死发生CRLF2重排的病人体内的白血病细胞,但是对正常的造血细胞没有影响。研究人员还发现在低剂量情况下,givinostat能够下调JAK/STAT信号途径中的基因表达,抑制STAT5的磷酸化。

研究人员在在体内实验中观察到givinostat能够显著抑制人源化肿瘤异种移植模型体内肿瘤的生长。重要的是,givinostat能够杀死抵抗ruxolitinib的细胞,增强目前所使用的化疗药物的作用效果。因此givinostat与传统化疗药物联合或代表了治疗这种难治白血病亚型的一种有效方法。最后,givinostat对癌细胞的选择性杀伤作用能够有助于降低药物强度,降低毒性和相关并发症。

9.Leukemia:鉴定出与34种AML白血病亚群相关联的基因突变
doi:10.1038/leu.2017.86

图片来自Wikipedia。

针对成年急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者的一项新的大型研究将80种癌症相关基因突变与5种AML亚型相关联,这5种AML亚型可通过特异性的染色体异常加以确定。在未来,这些发现可能有助指导基因突变测试和治疗决策。

在来自美国俄亥俄州立大学综合癌症中心阿瑟-詹姆斯癌症医院和理查德-斯洛夫研究所的研究人员的领导下,这项研究包括1603名新确诊的成年AML患者,这些患者在美国多个中心开展的癌症与白血病B组/肿瘤学临床试验联盟(Cancer and Leukemia Group B/Alliance for Clinical Trials in Oncology)临床试验中接受治疗。

这些研究人员将确定着34种AML亚群的细胞遗传学异常与80种癌症相关基因的突变状态相结合在一起,产生一种“肿瘤印记(oncoprint)”,即针对与每种AML亚群相关的基因突变进行简明的表格总结。

10.Nat Med:靶向两分子或有助于彻底治愈白血病
doi:10.1038/nm.4310


科学家在癌细胞内发现两个信号蛋白能够让癌细胞抵抗化疗,研究表明阻断这两种蛋白能够增强化疗对人类白血病小鼠模型的治疗效果。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Medicine上。

辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员发现在治疗中阻断c-Fos和Dusp1这两个蛋白能够治愈一些受激酶驱动且抵抗治疗的白血病和实体瘤。这些癌症包括FLT3驱动的急性髓系白血病(AML),EGFR和PDGFR驱动的肺癌,HER2驱动的乳腺癌以及BCR-ABL驱动的慢性髓系白血病(CML)。

研究人员通过对小鼠白血病细胞和病人提供的人类CML细胞进行表达分析发现了c-Fos和Dusp1。分析结果表明在BCR-ABL阳性且对化疗抵抗的人类CML细胞中c-FOS和DUSP1的表达水平非常高。

11.NEJM:11年追踪研究结果:神药格列卫治疗慢性粒细胞白血病疗效显著
doi:10.1056/NEJMoa1609324; doi:10.1001/jamaoncol.2016.6728


2001年,美国FDA诺华公司开发的药物甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)进行了重点审查,该药物的商品名称为格列卫,其能够用来治疗慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)。

最近,一项刊登在国际杂志New England Journal of Medicine上的研究报告中,来自美国霍华德-休斯医学研究所的研究人员通过进行11年的追踪调查研究发现,格列卫能够使得CML患者的总体存活率达到83.3%,据美国国家癌症研究所数据显示,在2001年格列卫被FDA批准前,CML患者在诊断后5年的存活率不到三分之一。

医学博士Brian Druker表示,我们在全球超过16个国家的177个癌症研究中心中招募了1106名CML患者进行研究;该疗法治疗的长期成功也就证实了最早我们利用格列卫进行临床试验中所观察到的可喜结果,本文研究强调了这一观点,即研究者们能够开发出有效且无毒的治疗方法。

格列卫的发现为科学家们迎来了个体化癌症疗法的新时代,同时也能够帮助研究人员在不损伤健康细胞的情况下来关闭能够促进癌症发生的细胞的功能。在一篇社论文章中,NEJM杂志的副主编,哈佛医学院的研究人员Dan Longo教授表示,伊马替尼改变了一切,该药物的开发从根本上改变了肿瘤学的研究现状,其能够获取对分裂细胞采取行动的主动权对于我们理解个体癌症的发生机制非常关键。

除了能够治疗CML患者外,格列卫还能够有效治疗多种类型的癌症,比如儿童的CML以及胃肠道间质瘤(GIST),近来一项来自JAMA Oncology杂志的研究结果发现,利用格列卫治疗的GIST患者中有近乎四分之一的患者的生存期都超过了10年。研究者Michael Heinrich博士表示,在格列卫被开发的15年前,恶性GISTs患者往往会面临仅有18个月的生存期,而如今在格列卫的治疗下,有些患者的寿命甚至延长了10年以上。(生物谷 Bioon.com)

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