新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » Nature报道 » Nature:首次对成神经管细胞瘤进行全基因组分析

Nature:首次对成神经管细胞瘤进行全基因组分析

来源:本站原创 2017-07-22 14:18


图片来自Nature, doi:10.1038/nature22973

2017年7月22日/生物谷BIOON/---在一项新的划时代研究中,来自德国、加拿大、美国、荷兰、丹麦、俄罗斯、西班牙和日本的研究人员对成神经管细胞瘤(medulloblastoma)开展迄今为止最为全面的分析,鉴定出导致75%以上的成神经管细胞瘤的基因组变化,包括仅在这个最少了解的脑瘤亚群中发现的两个新的潜在癌基因。相关研究结果于2017年7月19日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“The whole-genome landscape of medulloblastoma subtypes”。

对来自将近500名患者的肿瘤和正常组织开展的综合基因组分析结果揭示出新的突变和遗传错误。这些发现将有助开发迫切需要的精准疗法。这些靶向疗法旨在增加存活率,同时降低治疗相关的副作用。

论文共同第一作者、美国圣犹大儿童研究医院发育神经生物学科研究员Paul Northcott博士说,“我们的目标是在分子水平上理解每名患者的肿瘤以便更好地开发出个人化疗法。这项研究为全世界的神经肿瘤学研究人员和医生提供一种丰富的资源进行挖掘以便更好地理解和靶向这些肿瘤。”

成神经管细胞瘤是最为常见的恶性儿童脑瘤。在美国,每年有250~500人被诊断患上这种脑瘤;大多数患者小于16岁。成神经管细胞瘤存在4种主要的亚型:WNT、SHH(Sonic Hedgehog, 音猬因子)、III型(Group 3)和IV型(Group 4)。这些亚型是由不同的遗传变化导致的,起源于不同的细胞,而且经常表现出不同的临床结果。大约95%的WNT亚型肿瘤患者成为长期的存活者,而对于III型肿瘤患者而言,这一数字大约是50%。当前还没有针对III型肿瘤和IV型肿瘤的靶向疗法,这两种肿瘤亚型占成神经管细胞瘤病例的65%~70%。

这项研究是针对任何一种肿瘤开展的最大全基因组测序研究之一。全基因组测序或全外显子测序是在从491名确诊的成神经管细胞瘤患者体内收集的肿瘤和正常组织中开展的。

这些研究人员也分析了来自1256名成神经管细胞瘤患者的DNA甲基化数据和补充性的表观遗传数据,和来自392种肿瘤样品的基因表达数据。

Northcott说,“结合更好的分子工具对基因数据、表观遗传数据和转录数据进行分类,这会导致在这种高度复杂和多变的癌症中之前被遗漏掉的发现。”论文共同作者、圣犹大儿童研究医院儿科医学主任Amar Gajjar博士补充道,“利用先进的基因组技术对导致成神经管细胞瘤的遗传异常获得新的认识对开发相关的模型来测试靶向疗法是至关重要的。”

这些发现包括鉴定出两个潜在新的癌基因:KBTBD4和PRDM6。这两个基因仅在III型和IV型成神经管细胞瘤中发现到,而且之前并未发现与任何一种癌症相关联。

KBTBD4是在这两种成神经管细胞瘤亚型中最常见的发生突变的基因。这种突变涉及将一到两个氨基酸插入到这个基因的“热点(hot spot)”区域中。据预测,KBTBD4蛋白与标记其他蛋白以便细胞循环利用的泛素连接酶一起发挥功能,但是Northcott说,更好地理解这种正常的蛋白和发生突变的蛋白如何发挥功能的研究正在开展中。

PRDM6是一种对基因活性进行表观遗传调节的基因,它的表达在IV型成神经管细胞瘤中显著增加。有证据提示着这种增加的活性是由于DNA重排导致的“增强子劫持(enhancer hijacking)”,即重新配置高度有活性的增强子来激活PRDM6表达。

PRDM6激活导致17%的IV型成神经管细胞瘤。如果PRDM6经证实是一种癌基因的话,那么研究人员希望这将会导致首个IV型成神经管细胞瘤实验室模型。这样的模型在临床进展中发挥着一种至关重要的作用。IV型成神经管细胞瘤大约占成神经管细胞瘤的40%。

总而言之,这项综合分析鉴定出导致75%以上的成神经管细胞瘤的基因变化和细胞通路。在这项研究之前,科学家们仅鉴定出III型和IV型成神经管细胞瘤驱动突变的三分之一不到。这些数据也揭示出不同成神经管细胞瘤亚型(特别是III型和IV型)的额外复杂性。Gajjar说,“这项研究提供的更加精致的成神经管细胞瘤分类为对改进的患者风险分层和开发靶向导致他们的疾病产生的基因组变化的个人化疗法开辟新的途径。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Paul A. Northcott, Ivo Buchhalter, A. Sorana Morrissy et al. The whole-genome landscape of medulloblastoma subtypes. Nature, Published online 19 July 2017, doi:10.1038/nature22973

版权声明:本文系生物谷原创编译整理,未经本网站授权不得转载和使用。如需获取授权,请点击
温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


相关标签

最新会议 培训班 期刊库