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Science:重磅!揭示一种新的DNA损伤修复机制

来源:本站原创 2017-07-18 06:02


2017年7月18日/生物谷BIOON/---DNA修复系统能够修复活性氧、活性羰基化合物、烷化剂、紫外线辐射、脱氧尿嘧啶整入和复制错误导致的DNA损伤。DNA修复机制包括核苷酸池消毒(nucleotide pool sanitization)、直接修复(DR)、碱基切除修复(BER)、核苷酸切除修复(NER)、错配修复(MMR)、同源重组修复(HRR)和非同源末端连接(NHEJ)。

糖化是体内的一种重要的DNA损伤来源,与增加的突变率和DNA链断裂相关联。在乙二醛(GO)和甲基乙二醛(MGO)的作用下,核酸发生永久性的糖化。作为糖代谢的副产物,GO和MGO在细胞中普遍存在,因而成为它们的主要的糖化试剂。对这些糖化试剂最为敏感的核苷酸是鸟苷酸(G)和脱氧鸟苷酸(dG)。确实,糖化鸟苷酸与DNA氧化损伤的主要产物---8-羟基脱氧鸟苷(8-oxo-dG)---一样比较普遍。尽管发生氧化的核苷酸,如8-oxo-dG,可通过鸟嘌呤氧化修复系统加以修复,但是迄今为止,人们并没有发现糖化核苷酸修复系统。

如今看来,基因DJ-1能够修复糖化核苷酸。在一项新的研究中,法国巴黎第七大学的Gilbert Richarme领导的一个研究团队报道DJ-1起着一种DNA去糖化酶(DNA deglycase)的作用,切除核酸中的额外糖分子。他们发现在体外培养的缺乏DJ-1的细胞中,DNA积累着突变,更容易发生断裂。这些发现弥补了该团队之前的报道:DJ-1让蛋白去糖化。他们写道,“DJ-1去糖化酶可能代表着仅有的修复蛋白和核酸的酶。”

在当前的这项研究中,Richarme团队将他们的研究扩展到核酸。在不含细胞的溶液中,DJ-1阻止糖分子添加到核苷酸上,而且也切除核苷酸上最近添加的糖分子。在体外培养的大肠杆菌中,缺乏DJ-1同源基因(即Hsp31、YhbO和YajL)的细菌具有的糖化DNA比野生型细菌多两倍。显著的是,它们的突变率提高了46倍,这表明当缺乏功能性DJ-1时,DNA稳定性显著下降。在人HeLa细胞系中,抑制DJ-1也会导致更多的发生糖化和断裂的DNA产生,这再次支持它在DNA修复中发挥着作用。这些发现为治疗性干预开辟新的途径。

未来的工作应当研究DJ-1突变是否会降低它的去糖化酶活性,糖化蛋白和糖化核酸是否会随着年龄增加在DJ-1基因敲除小鼠中积累。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Gilbert Richarme, Cailing Liu, Mouadh Mihoub et al. Guanine glycation repair by DJ-1/Park7 and its bacterial homologs. Science, 14 Jul 2017, 357(6347):208-211, doi:10.1126/science.aag1095

Felix A. Dingler, Ketan J. Patel. Of sizzling steaks and DNA repair. Science, 14 Jul 2017, 357(6347):130-131, doi:10.1126/science.aan8293


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