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蛋白DJ-1具有许多重要的功能,最新发现它能够修复糖化蛋白和糖化核酸

来源:本站原创 2017-07-17 22:02


相比于对照细胞(左边),缺乏DJ-1的哺乳动物细胞(右边)的细胞核(蓝色)聚集着更多的发生断裂的DNA(紫色)。图片来自Science/AAAS。

2017年7月17日/生物谷BIOON/---太多的糖分不仅增加你的腰围,它也能够在细胞内部深处挑起麻烦。当细胞衰老时,糖分子开始修饰蛋白和DNA构成单元(即核苷酸),干扰它们的功能。

DNA修复系统能够修复活性氧、活性羰基化合物、烷化剂、紫外线辐射、脱氧尿嘧啶整入和复制错误导致的DNA损伤。DNA修复机制包括核苷酸池消毒(nucleotide pool sanitization)、直接修复(DR)、碱基切除修复(BER)、核苷酸切除修复(NER)、错配修复(MMR)、同源重组修复(HRR)和非同源末端连接(NHEJ)。

糖化是体内的一种重要的DNA损伤来源,与增加的突变率和DNA链断裂相关联。在乙二醛(GO)和甲基乙二醛(MGO)的作用下,核酸发生永久性的糖化。作为糖代谢的副产物,GO和MGO在细胞中普遍存在,因而成为它们的主要的糖化试剂。对这些糖化试剂最为敏感的核苷酸是鸟苷酸(G)和脱氧鸟苷酸(dG)。尽管发生氧化的核苷酸可通过鸟嘌呤氧化修复系统加以修复,但是迄今为止,人们并没有发现糖化核苷酸修复系统。

如今看来,基因DJ-1能够修复糖化核苷酸。在一项新的研究中,法国巴黎第七大学的Gilbert Richarme领导的一个研究团队报道DJ-1起着一种DNA去糖化酶(DNA deglycase)的作用,切除核酸中的额外糖分子[1][2]。他们发现在体外培养的缺乏DJ-1的细胞中,DNA积累着突变,更容易发生断裂。这些发现弥补了该团队之前的报道:DJ-1让蛋白去糖化[3]。他们写道,“DJ-1去糖化酶可能代表着仅有的修复蛋白和核酸的酶。”

其他的研究人员将这种去糖化酶活性视为DJ-1的一种近似合理的保护作用机制。美国国家卫生研究院的Mark Cookson给Alzforum网站写道,“这潜在地与DJ-1能够在细胞中的多个位置(包括细胞质、线粒体和细胞核)发现到以及提出DJ-1具有多种生理学功能(据称有大量的细胞功能)相一致。”

许多之前的研究已发现DJ-1有助神经元在氧化应激下存活下来[4][5][6][7][8]。其他的研究报道了它起着分子伴侣的作用,阻止蛋白(如作为对细胞应激产生的α-突触核蛋白)聚集[9][10][11]。但是尽管人们详细了解了DJ-1的结构,但是它的基础分子功能仍然是未知的[12][13]。

在2015年,Richarme和同事们首次证实了DJ-1是一种通过移除半胱氨酸、精氨酸和赖氨酸上添加的糖分子恢复蛋白功能的去糖化酶[3]。蛋白糖化(protein glycation)在衰老、氧化应激期间和糖尿病等疾病中发生,而且糖化本身促进活性氧产生[14]。

在当前的这项研究中,Richarme团队将他们的研究扩展到核酸。在不含细胞的溶液中,DJ-1阻止糖分子添加到核苷酸上,而且也切除核苷酸上最近添加的糖分子。在体外培养的大肠杆菌中,缺乏DJ-1同源基因(即Hsp31、YhbO和YajL)的细菌具有的糖化DNA比野生型细菌多两倍。显著的是,它们的突变率提高了46倍,这表明当缺乏功能性DJ-1时,DNA稳定性显著下降。在人HeLa细胞系中,抑制DJ-1也会导致更多的发生糖化和断裂的DNA产生,这再次支持它在DNA修复中发挥着作用。

这种去糖化酶活性解释了DJ-1突变如何导致帕金森病产生吗?德国哥廷根大学医学中心的Tiago Outeiro认为这有可能。他近期报道了α-突触核蛋白糖化导致这种蛋白聚集[15]。此外,Outeiro在更早前已发现DJ-1直接与α-突触核蛋白相互作用来降低它的毒性,而且致病性突变破坏这种相互作用,允许有毒性的发生过量糖化的α-突触核蛋白聚集。

Outeiro 猜测Richarme团队当前的这项研究提示着存在缺陷的DNA修复可能也在疾病中发挥着作用,而且很可能是通过降低控制蛋白动态平衡(proteostasis)的基因表达来实现的。他给Alzforum网站写道,“尽管我们不能够忽视DJ-1在细胞中存在着其他功能的可能性,但是这种去糖化酶活性特别吸引人,而且为治疗性干预开辟新的途径。”

Cookson指出未来的工作应当研究DJ-1突变是否会降低它的去糖化酶活性,糖化蛋白和糖化核酸是否会随着年龄增加在DJ-1基因敲除小鼠中积累。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Gilbert Richarme, Cailing Liu, Mouadh Mihoub et al. Guanine glycation repair by DJ-1/Park7 and its bacterial homologs. Science, 14 Jul 2017, 357(6347):208-211, doi:10.1126/science.aag1095

2.Felix A. Dingler, Ketan J. Patel. Of sizzling steaks and DNA repair. Science, 14 Jul 2017, 357(6347):130-131, doi:10.1126/science.aan8293

3.Parkinsonism-associated protein DJ-1/Park7 is a major protein deglycase that repairs methylglyoxal- and glyoxal-glycated cysteine, arginine, and lysine residues. Journal of Biological Chemistry, 2015 Jan 16, doi:10.1074/jbc.M114.597815

4.The Parkinson's disease protein DJ-1 is neuroprotective due to cysteine-sulfinic acid-driven mitochondrial localization.PNAS, 2004 Jun 15, doi:10.1073/pnas.0402959101

5.Interaction of DJ-1 with Daxx inhibits apoptosis signal-regulating kinase 1 activity and cell death. PNAS, 2005 Jul 5, doi:10.1073/pnas.0409635102

6.Drosophila DJ-1 mutants are selectively sensitive to environmental toxins associated with Parkinson's disease. Current Biology, 2005 Sep 6, doi:10.1016/j.cub.2005.07.064

7.Roles of Drosophila DJ-1 in survival of dopaminergic neurons and oxidative stress. Current Biology, 2005 Sep 6, doi:10.1016/j.cub.2005.07.036

8.Inactivation of Drosophila DJ-1 leads to impairments of oxidative stress response and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling. PNAS, 2005 Sep 20, doi:10.1073/pnas.0504610102

9.DJ-1 is a redox-dependent molecular chaperone that inhibits alpha-synuclein aggregate formation. PLoS Biology, 2004 Nov, doi:10.1371/journal.pbio.0020362

10.Molecules that cause or prevent Parkinson's disease. PLoS Biology, 2004 Nov, doi:10.1371/journal.pbio.0020401

11.Sensitivity to oxidative stress in DJ-1-deficient dopamine neurons: an ES- derived cell model of primary Parkinsonism. PLoS Biology, 2004 Nov, doi:10.1371/journal.pbio.0020327

12.Crystal structure of human DJ-1, a protein associated with early onset Parkinson's disease. Journal of Biological Chemistry, 2003 Aug 15, doi:10.1074/jbc.M304221200

13.The crystal structure of DJ-1, a protein related to male fertility and Parkinson's disease. Journal of Biological Chemistry, 2003 Aug 15, doi:10.1074/jbc.M305878200

14.The sour side of neurodegenerative disorders: the effects of protein glycation. 2010 May, Journal of Pathology, doi:10.1002/path.2682

15.Glycation potentiates α-synuclein-associated neurodegeneration in synucleinopathies. Brain, 2017 Apr 10, doi:10.1093/brain/awx056


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