临床研究

以疾病的诊断、治疗、预后、病因为目标;以病人为对象;以群体研究为主要研究方法;以医疗机构为基地的一类医学研究的总称。通过临床研究获得治疗方法的安全性和有效性。在群体中进行药物测试,以期获得剂量、药物作用、不良反应等相关资料,从而对治疗方法进行安全性有效性评价。

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全球干细胞临床试验汇总

来源:博雅干细胞/石桂来 2017-07-14 10:00

近年来,干细胞技术的迅猛发展给许多难治性疾病的治愈带来希望,也催生了再生医学这一新兴领域。药物研发经历了化合物药物、蛋白质药物和细胞药物3个时代。以癌症治疗为例,从早期的化疗药物发展到近期的抗体类药物(基因泰克的赫赛汀等);今天,诺华的CAR-T治疗技术在FDA专家评审阶段获得10:0的可喜结果[1],正式获批几乎是板上订钉的事;完美阐释了药物发展的3个时代。

目前全球批准上市的干细胞药物有12种,更多的产品还处在临床试验的不同阶段。从干细胞类型来说,造血干细胞移植已经是全球公认的治疗血液系统疾病的方法;目前获批的干细胞药物绝大多数是间充质干细胞,而且关于间充质干细胞的临床试验比例最大;胚胎干细胞/ips细胞和其他成体干细胞的临床试验相对较少,而且处于早期阶段。因此,本文重点概括全球间充质干细胞临床试验的现状,在文章最后部分总结其他干细胞类型临床试验的进展情况。

746项临床试验,中国、欧洲和美国位列前3甲

美国NIH的ClinicalTrials是全球最大的临床试验数据库。根据该数据库的检索结果,截止2017年7月12日,在该数据库登记的关于间充质干细胞的临床试验达746项[2]。其中,在中国、欧洲和美国开展的临床试验数目分别为162、148和142项(下图中的231是东亚地区的数字,包括韩国开展的64项)。



临床试验发展势头迅猛,近3年新增一半项目

将临床试验按照注册时间归类,可以发现间充质干细胞的临床试验发展势头迅猛。从注册时间来看,半数以上的临床试验发生在2014年以后。2014-2016年,每年新增的临床试验数目在100项左右,而且2017年上半年新增62项,全年超过100项应该没有问题。ClinicalTrials上最早注册的一项临床试验(NCT00114452)发生在2005年6月14日,由Osiris公司开展,是治疗急性心肌梗死的1期临床试验,目前已完成,但并未公布结果。目前该公司的间充质干细胞平台已经被澳大利亚的Mesoblast公司收购,而Mesoblast公司也是目前ClinicalTrials上该临床试验的赞助方。



已经完成和正在开展的临床试验各占1/3

从临床试验的开展情况来看,根据可以获得相关数据的558项临床试验结果分析,可以发现已经完成和正在开展的临床试验各占1/3。另外,约有1/4的临床试验还未开始招募病人,而7%左右的项目由于各种原因中止、提前结束或撤销。



神经系统、心血管和骨科疾病是间充质干细胞临床研究的主要领域

从治疗的疾病种类来看,间充质干细胞的临床试验涉及上百种疾病。将这些疾病按照器官系统分类,可以发现神经系统、心血管和骨科疾病是三类主要的研究领域,占比都在15%以上,总和超过一半。另外,糖尿病、肝脏、肺脏、胃肠道、皮肤和GVHD的比例都在5%左右,是间充质干细胞临床应用的重要研究方向。



关于常见疾病的间充质干细胞临床试验,下面列举了一些代表性疾病的数据。在神经系统疾病方面,脊髓损伤、多发性硬化、中风、肌萎缩侧索硬化症、老年痴呆症是研究较多的疾病;在骨科疾病方面,骨关节炎、股骨头坏死和椎间盘退化是主要的疾病类型;心血管系统疾病方面,研究最多的是心肌梗死。另外,关于肝硬化、克罗恩病、间质性肺病、系统性红斑狼疮的临床研究也较多。在生殖系统疾病方面,也有间充质干细胞治疗勃起功能障碍和卵巢早衰的临床试验



绝大部分临床试验仍处在药物研发的早期阶段

药物研发的临床试验一般分为1期、2期和3期,越接近后期,说明该产品离上市越近。将临床试验按照研发阶段归类,可以发现间充质干细胞临床试验绝大部分处于早期,进入3期临床的仅占6%左右。


3期临床试验由公司主导

下面列举了一些代表性的3期临床试验,主要由公司开展。其中,Pharmicell和Medipost是韩国企业,他们的产品Cellgram-AMI和Cartistem已经在韩国上市。其中,Cellgram-AMI的3期临床试验病人招募情况并不理想,上市许可延期前景堪忧[3]。Cartistem的3期临床开展地较为顺利,其中NCT01626677项临床试验是针对前一项临床试验治疗病人的进一步随访。这两项临床试验均已完成,并且相关论文已经发表。

急性GVHD是间充质干细胞先驱企业Osiris公司研发的重点项目。然而,这项在美国开展的3期临床试验没有达到预期目标。该公司进一步分析临床试验结果,发现间充质干细胞治疗对部分病人有效,并以此先后获得加拿大(商品名为Prochymal)、新西兰(影响不大)和日本(商品名为TemCell)的上市许可。目前,Osiris公司的干细胞业务已经出售给澳大利亚的Mesoblast公司,而后者一跃成为全球最大的间充质干细胞药物研发企业,在研产品包括儿童GVHD(加拿大批准的适应症就是儿童GVHD)、克罗恩病、心衰和慢性腰背痛。

总的来说,间充质干细胞3期临床试验入组的病例数大大少于传统药物,一般在数百例左右。其中,在美国开展的临床试验对病例数要求较高,而其他国家略低一些。从全球范围来看,美国FDA对干细胞药物的监管最严格。许多公司往往采取先在其他国家开展临床试验并申报药物,最后再争取进入美国市场。2016年,比利时TiGenix公司的脂肪干细胞治疗克罗恩病的3期临床试验宣告成功。该公司目前正在申报欧盟的上市许可,并将美国以外的市场开发工作转让给日本的武田制药,自己接下来主攻美国市场。

其他类型干细胞临床试验情况

胚胎干细胞和iPS细胞可以分化成人体所有细胞类型,因此在临床上具有最广阔的应用前景。然而,由于技术发展阶段的限制,目前全球关于胚胎干细胞ips的临床研究和试验不到10项[4]。

神经干细胞、角膜缘干细胞和内皮干细胞在临床上研究的较多[5]。其中,Holoclar(自体角膜缘干细胞)是欧盟首个批准的干细胞药物。内皮干细胞主要来自骨髓或外周血,临床试验的适应症包括重症下肢缺血、肺动脉高压、心绞痛、淋巴水肿等,并观察到一定治疗效果。

在神经干细胞领域,Stem Cells Inc.是国际上首个开展神经干细胞(来自胎儿脑组织)治疗脊髓损伤的公司,部分病人的感觉功能有所改善。然而,2016年5月,Stem Cells Inc.宣布终止神经干细胞治疗脊髓损伤的II期临床试验,同时该公司也宣告破产。这个领域的其他主要公司包括Neuralstem Inc.(治疗肌萎缩侧索硬化症)、ReNeuron Ltd.(治疗中风)等,目前尚未报道突破性进展。

展望

目前,全球干细胞研究正在如火如荼的开展。我国对干细胞研究给予大力支持,将干细胞列入国家发展规划,科技部联续两年通过《干细胞重大专项》资助干细胞研究,同时卫计委和国家药监总局陆续出台相关政策,指导干细胞产业的正规发展。未来5年内,全球范围将有更多干细胞药物获批上市,希望我国也能尽快填补干细胞药物领域的空白。

参考文献

1.里程碑!10:0!诺华CAR-T疗法获FDA专家全票支持 http://mp.weixin.qq.com/s/7KGr-KSikCLI_7HbnaRH_Q

2.https://clinicaltrials.gov/

3.韩国首个干细胞药物面临大考

http://mp.weixin.qq.com/s/e6uItfTVwvByZmmcgdlEww

4.全能干细胞全球临床研究现状盘点

http://mp.weixin.qq.com/s/XIGVvqNgPU54usGSpdvlKw

5.Trounson et al. Stem Cell Therapies in Clinical Trials: Progress and Challenges. Cell Stem Cell. 2015 Jul 2;17(1):11-22.

6.六部委再次联合发文,明确将干细胞再生医学列为“十三五”重点任务

http://mp.weixin.qq.com/s/MvyKDJJZ0NM-b13_MavndA
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