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Cell:纤毛是肌肉中的脂肪形成的关键

来源:本站原创 2017-07-16 11:19


在显微镜下观察到,一根原发性纤毛(顶部;红色和绿色)从一个FAP细胞(蓝色)中延伸出来。图片来自Daniel Kopinke。

2017年7月16日/生物谷BIOON/---不管你喜欢不喜欢,当我们变老时,我们的肌肉细胞逐一地被脂肪细胞替换。当我们的肌肉遭受损伤时,这个过程会加速,而且这个过程的一种极端形式在杜兴氏肌肉营养不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)等肌肉萎缩疾病中也会观察到。如今,在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员以小鼠为实验对象,证实在肌肉中散布的脂肪形成细胞表面上发现的被称作纤毛的细胞天线在这种肌肉-脂肪转化中发挥着关键性作用。这些发现提示着纤毛与组织更新之间存在着一种之前未曾预料到的关联。这种新的分子理解可能为再生医学打开新局面,而且有朝一日能够让科学家们改进衰老和疾病期间的肌肉更新。相关研究结果发表在2017年7月13日的Cell期刊上,论文标题为“Ciliary Hedgehog Signaling Restricts Injury-Induced Adipogenesis”。

高水平的肌内脂肪长期以来就与肌肉强度丧失、移动能力受损以及老年人或肥胖者和DMD患者发生更多的跌倒相关联。论文通信作者、加州大学旧金山分校生物化学与生物物理学教授Jeremy Reiter博士说,“老态龙钟是一个巨大的生物医学问题。这项研究有助为了解肌肉在正常情形下如何衰老铺平道路,而且可能为改进肌肉修复提供一种新的方法。”

Reiter长期以来就对被称作原发性纤毛(primary cilia)的微小细胞附属物感兴趣。但是与运动性纤毛(motile cilia)不同的是,原发性纤毛一点都不会移动。相反,它们几乎在我们的所有细胞(包括神经元、皮肤细胞、骨细胞和某些干细胞)表面上僵硬地和孤独地竖立着。

几个世纪以来,这些小的附属物在很大程度上被忽视,并且被认为一种没有已知功能的残余结构。Reiter说,但是,“在过去10年来,人们对找出这些纤毛发生什么作用重新燃起兴趣”,而且他的实验室成员和其他人近期的研究已揭示出原发性纤毛非常像细胞天线那样发挥作用,接受来自邻近细胞的分子信号,并且加工光线、温度、盐分平衡和甚至重力等环境信号。

纤毛功能的一些得到最好研究的例子来自早期的胚胎发育阶段,在这个阶段,手和脚仅是胚胎表面上的微小的“芽(buds)”。这些肢芽(limb bud)接受来自一种基础的被称作Hedgehog的细胞信号通路的信号。这种Hedgehog通路决定了你的手指数和足趾数,并且让小手指与大拇指不同地发育。纤毛缺陷能够破坏细胞理解这些信号的方式,导致额外的手指或足趾出现。

为了理解原发性纤毛是否具有发育之外的作用,并且是否在维持成体组织中发挥着作用,论文第一作者、Reiter实验室博士后研究员Daniel Kopinke博士着手研究纤毛信号转导是否参与肌肉在遭受损伤后的愈合能力。

之前的研究已证实当肌肉遭受损伤时,与肌肉细胞一起生活的脂肪形成细胞,即纤维/脂肪生成祖细胞(fibro/adipogenic progenitors, FAP),发生分裂和分化为脂肪细胞。Kopinke发现不同于肌肉细胞的是,这些形成脂肪的FAP细胞更可能携带着原发性纤毛,而且肌肉损伤进一步增加了具有纤毛的FAP细胞的丰度。这些观察结果提示着纤毛可能在脂肪形成中发挥着一种重要的作用。

为了测试这种假设,这些研究人员利用两种小鼠肌肉损伤模型:一种急性损伤模型,是通过注射破坏性试剂到小鼠肌肉中构建出来的;一种慢性损伤模型,发生渐进性肌纤维丧失,正如在DMD疾病中观察到的那样。当他们通过基因手段阻断FAP细胞形成纤毛的能力时,这两种损伤模型都表现出更低的肌内脂肪含量。更重要的是,纤毛丧失不仅导致脂肪减少,而且也有助肌肉再生。 Kopinke说,“这是意料之外的。我们将小鼠DMD模型中的肌肉转化为更加类似于正常小鼠中的肌肉。”

通过开展一系列实验,这些研究人员发现经过基因改造缺乏纤毛的细胞导致低水平的Hedgehog通路激活,这足以阻断骨骼肌中的脂肪变性。当他们利用其他的方法增加Hedgehog信号时,小鼠肌肉再次具有更少的脂肪。

Kopinke回忆起他的灵光乍现时,说道,“我当时坐在显微镜下思考,‘脂肪都去哪儿了?’它消失了!我差一点手舞足蹈起来。”

通过进一步开展研究,这些研究人员发现Hedgehog通路中的一种被称作TIMP3的关键蛋白导致这种影响。通过利用模拟TIMP3效果的被称作巴马司他(batimastat)的小分子,他们能够阻断肌肉中的损伤诱导的脂肪形成。如今,他们正在研究可能具有相同效果的其他分子,从而有可能潜在地治疗人体中年龄和损伤相关的肌肉损失。

Kopinke说,“如今,我们首次理解将肌肉转化为脂肪的一种细胞类型,而且我们理解了控制这种转化的一种信号通路。我们可能有朝一日能够利用这种知识改进肌肉功能。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Daniel Kopinke, Elle C. Roberson, Jeremy F. Reiter. Ciliary Hedgehog Signaling Restricts Injury-Induced Adipogenesis. Cell, 13 July 2017, 170(2):340–351, doi:10.1016/j.cell.2017.06.035

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