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Nature:重磅!破解阿尔茨海默病特征性的tau蛋白纤维结构

来源:本站原创 2017-07-08 11:43


阿尔茨海默病患者大脑的PET扫描图。

2017年7月8日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自英国医学研究委员会(MRC)分子生物学实验室(LMB)和美国印第安纳大学的研究人员首次揭示出导致阿尔茨海默病的两种异常纤维之一的原子结构。理解这些纤维的结构将是开发阻止它们形成的药物的关键。他们认为他们发现的这些纤维结构也可能提示着tau蛋白如何在其他的神经退行性疾病中形成不同的纤维。相关研究结果于2017年7月5日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease”。论文通信作者为LMB研究员Michel Goedert和Sjors H. W. Scheres。

作为最为常见的神经退行性疾病,阿尔茨海默病的特征是存在两种异常的在大脑中形成病灶的蛋白“淀粉样”形式。tau蛋白在神经细胞内形成纤维,而β-淀粉样蛋白在细胞外形成纤维。tau病灶似乎与这种疾病的患者的认知丧失存在更强的关联性。

近三十年前,LMB科学家们已鉴定出tau蛋白是在阿尔茨海默病和多种其他的神经退行性疾病中发现的病灶的一个不可或缺的组分。但是,在此之前,人们一直不能够鉴定出这些纤维的原子结构。

这些研究人员提取出一名伴有阿尔茨海默病而死的病人大脑中的tau纤维。他们利用冷冻电子显微技术(cryo-EM)对这些纤维进行成像。Scheres和同事们开发新的软件以便足够详细地计算出这些纤维的结构,并推导出位于它们内部的原子的排列。

Scheres说,“令人兴奋的是,我们能够利用这种新的技术可视化观察来自患病大脑中的这些纤维,这是因为之前的研究依赖于在实验室中组装的人工样品。淀粉样蛋白结构能够以很多不同的方式形成,因此并不清楚的是,这些实验室结构如何密切地类似于在人疾病中产生的相应蛋白结构。”

“了解tau蛋白的哪些部分在纤维形成中发挥重要作用有助于开发药物。比如,很多制药公司当前正在测试中利用tau蛋白的不同部分测量不同药物对纤维形成的影响;这种新的知识应当显著地增加这些测试的准确性。”

Goedert说,“近三十年来,我们就已知道tau蛋白异常组装而成的纤维是阿尔茨海默病的一种典型特征。在1998年,已证实tau蛋白功能异常足以导致神经退化和痴呆症。在2009年,tau蛋白异常组装的朊蛋白样性质已被鉴定出。这些性质允许这种异常的tau蛋白形式将之前正常的形式转化为这种异常形式。”

“在此之前,来自人大脑组织中的tau纤维或任何其他的致病性纤维的高分辨率结构一直是未知的。这项新的研究将有助开发出更好的化合物来诊断和治疗阿尔茨海默病和其他涉及缺陷性tau蛋白的疾病。”

MRC首席科学官Rob Buckle博士说,“这项突破性研究极大地促进我们对阿尔茨海默病的理解。近三十年来,LMB科学家们首次发现tau蛋白在这种疾病中发挥着关键作用。了解这些纤维在患病组织中的基础结构对开发抵抗它们形成的药物是至关重要的。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Anthony W. P. Fitzpatrick, Benjamin Falcon, Shaoda He et al. Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease. Nature, Published online 05 July 2017, doi:10.1038/nature23002

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