新药

国际、国内药企的新药研发情况即时跟踪。新药是指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。根据《药品管理法》 以及2007年10月1日开始执行的新《药品注册管理办法》,新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。

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中国创新药研发任重道远,这几家创新型药企缘何成为国内新药研发的范本?

来源:火石创造 2017-07-07 10:55

我国在创新药物研发的征途上任重道远,可也蓄势喷薄。正如华尔街日报前段时间发表的《China Emerges as Powerhouse for Biotech Drugs》中表述的观点:中国正在成为国际生物技术药物发展的中坚力量。根据美国国立卫生研究院的数据显示,我国已经是世界上开展临床试验数量第二多的国家。


图片来源:华尔街日报

国家政策支持和资本投入助力创新药研发。“十三五”期间,国家在重大新药专项实施思路上力求“变”,这在新药专项投入上可见一斑。中国工程院院士、中国药学会理事长桑国卫透露,概算至2020年,我国在新药专项上的总投入将达到260亿人民币。

近年来,我国医药研发增速已经跃升全球第一,创新产出和能力快速提高。国内涌现的一批批医药创新研发实力派企业是最好的例证。这些企业超强的研发实力和独特的商业模式真正诠释了国内新药研发企业向创新型转变,走向世界舞台是大势所趋。

独特商业模式,孵化中国制造创新型药物


在中国,批准新药上市时,CFDA主要考虑次要终点和主要终点的非劣效性,对于Ⅲ期临床试验要求更多,包括有效性和安全性试验。中国企业开发的通过Ⅲ期临床试验申请的创新型肿瘤药物的获批上市率很高。例如西达本胺(Chipscreen)、内皮抑素(Simcere)以及埃克替尼(Betta Pharma)。

“西达本胺”十年破冰


今年4月微芯生物的西达本胺再次传来新消息,在台湾地区开展的乳腺癌临床试验已经顺利进入Ⅲ期。作为首款国产抗T细胞淋巴瘤新药,西达本胺是我国创新药研发企业微芯生物自主研发的具有全球专利保护的全新分子体、国际首个获批上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂,也是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。

2014年12月,十余年研发历程的西达本胺获CFDA批准上市,这是我国首个进行全球同步开发的原创新药。微芯生物选择的是一条源于中国发现、全球同步开发的战略路线,在美国、日本、中国台湾地区开展国际研发工作。

解密“恩度”18年光辉

1999年,先声药业立项研发恩度(重组人血管内皮抑制素),成功解决恩度蛋白复性难题,开始制备样品,2000年顺利进入各项临床前试验研究及临床试验,2004年临床研究全部结束,2005年获得CFDA新药证书。2006年,重组人血管内皮抑制素注射液获CFDA批准上市,商品名为恩度。

这不仅是我国首个批准上市的抗肿瘤血管分子靶向药物,同时也是全球首个上市的血管内皮抑制素类抗癌药物,获得了国内、外专利。2017年是“恩度”自1999年立项研发起的第18年,据美国临床试验数据库显示,恩度注册的临床研究已经超过100项。

“普那布林”蓄势待发


作为一支由中美优秀科学家共同组成的技术团队,万春医药(BeyondSpring NASDAQ: BYSI)开创了整合中美资源,全球运营的创新药物企业的全新商业模式,充分利用中国和美国在新药研发上各自的优势,高效率、低成本,以最快的速度做全球多中心Ⅲ期临床试验,开发具有全球商业价值的产品。

作为第一个在世界舞台上由中国人创办并运营的针对全球市场的新药研发公司,万春医药的目标是向FDACFDA提交1类新药申请,目前普那布林Ⅲ期临床试验申请已经获得FDACFDA批准。其中该药在中国市场的上市将按照西达本胺等获批肿瘤药物的相同路线进行,通过中国的合同制造商生产普那布林,获取国家优先评审药物加速跟踪审查和批准。

从现象探索药物机理,还需扎实的基础研究

客观来讲,我国医药创新产出和能力快速提高喜人的现象背后,对全球医药创新的总体贡献仍小于5%,依然与国际制药巨头存在差距。从我国近年来上市及申报的1.1类新药针对的靶点,不难发现,基本上是在已知靶点上的追踪创新,进一步反映出我国的基础研究和转化研究比较薄弱,真正创新的能力不强。

事实上,市场上批准的癌症新药,50%都是从自然中提取和优化的。对于普那布林这类全新化合物的发现,万春医药创始人黄岚博士认为,新药研发其实是一个从现象探索本质的过程,探索药物机理是创新药研发的门槛之一。

这是一个充满未知的漫长过程。最典型的例子莫过于Celgene原研的治疗多发性骨髓瘤的Revlimid,2015年全球销售达70亿美金。巨大市场潜力的背后是从这类化合物的发现到最后机理的阐述历时50年。



普那布林作为拥有全球自主知识产权的1.1类新药,具有缓解中性粒细胞减少症,起到有效“升白”的作用。自2010年起,万春开始研究这个从近300个衍生物中找到的最有效和安全的化合物的作用机理。由于是从海洋生物提取并做结构优化,普那布林的机理最初并不为大家所掌握。

但万春医药在相对短的时间内掌握了其独特的免疫机理,除了团队本身超强的基础研究实力外,研究机构的专家教授加入也为此添色不少。这也是国内正在向创新型药物研发转变的医药企业需要学习的很重要的一点。

标准治疗中的协同,深挖百亿抗癌新药市场

“如果知道这个候选药物为什么有效,探索出药物作用机理,那么就可以针对更多的适应症研发,将这个药的作用发扬光大。”——黄岚

对于一个具有潜力的候选药物,如何设计临床、对应适应症决定了这个药物迈向未来市场发展的第一步。

以普那布林为例,通过改变肿瘤微环境,包括促进树突状细胞成熟化,激活与肿瘤抗原有关的T细胞,抑制微管蛋白的聚合使肿瘤血管的内皮细胞肿胀从而通过抑制肿瘤血流量来饿死肿瘤。这就是解释普那布林“升白”现象的三重作用机理。

对此,万春医药采取的市场定位是“标准治疗中的协同”。设计了三类临床试验
  
其一是与化疗联并行,适用于所有因化疗导致的中性粒细胞减少症。目前普那布林治疗化疗引起的白细胞降低症正在开始Ⅱ/Ⅲ期临床研究;
 
其二是在所有多西他赛适应症(非小细胞肺癌,胃癌,乳腺癌,头颈部癌,前列腺癌)中与之联用;
  
其三是在PD-1适应症(非小细胞肺癌,黑色素瘤,肾癌)中与PD-1/PD-L1抗体联用。

 
针对性扩大适应症

总的来讲,中性粒细胞减少症和非小细胞肺癌是普那布林当前主要的两个新药申请的适应症。这是两个极具潜力的疾病适应症。

因为肿瘤化疗过程往往会引起髓系粒细胞的抑制作用,从而出现中性粒细胞减少的现象。据了解,2016年,化疗引发的中性粒细胞减少症市场总额约73亿美元,Amgen公司的抗肿瘤化疗副作用新药Neulasta的收入达到了46亿美元,但它仅做到20%的化疗市场,足见这个市场的潜力。

肺癌作为全世界最大的一个癌种,患者规模就体现出市场的潜力。全球每年有约180万肺癌确诊患者,美国每年估计有221200例肺癌确诊患者,2015年中国约有70万例肺癌确诊患者。其中肺癌患者中87%为非小细胞肺癌。2020年,肺癌的市场规模将达到280亿美元。

肺癌市场争夺,创新才是出路

根据南方医药经济研究所《抗肿瘤药物市场研究分析报告》显示,2010年-2015年,我国用于肺癌市场的小分子靶向药市场容量分别为11.67亿元、12.28亿元、15.13亿元、21.12亿元、27.97亿元和32.31亿元。当前我国用于治疗肺癌的小分子靶向抗肿瘤药主要以埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼3种产品。面对不断扩容的市场,很多国内药企采取研发这三类仿制药分市场的模式。



但当境外未上市新药进入中国的多项限制被简化,国外创新药登陆中国市场,市场格局或起变革,自主研发肺癌治疗创新药物才是出路。以艾森医药为例,作为具有相对研发实力的国内医药企业,深度布局肺癌药物研发,其自主研发的第三代EGFR肺癌靶向抑制剂——马来酸艾维替尼,拥有全球化合物专利,并同时在中国和美国开展临床研究。



销售模式创新,进医保不见得没有利润


贝达药业作为国内布局肺癌市场的领军企业,其自主开发的、拥有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药埃克替尼,自2011年上市以来的销售十分乐观,2012年销售额达到3.07亿元、2013年达4.75亿元、2014年达7.03亿元、2015年达9.13亿元、2016年达10.35亿元。2017年,埃克替尼被纳入国家医保。



贝达药业在国内商业化之路无疑是成功的,是值得国内创新药研发企业学习的范本。万春医药对普那布林在国内的销售模式将参照贝达药业。在黄岚博士看来,虽然药物进入医保意味着价格会便宜,但是对于成本不高的小分子药,进入国内医保意味着获得更大的是市场份额,但成本方面,只有运输成本和小分子药物较低的生产成本,因此利润空间依然非常乐观。

与贝达药业不同的是,万春医药在美国的市场会找一些大的国际医药公司合作。这是万春医药创新的商业化模式,因为在美国,新药上市批文NDA的价值是最大的,委托医药公司的销售分成可能达到50%。

结语:


中国是全世界第二大经济体,但是还没有一个自主知识产权的创新药在世界市场上销售,没有新药被美国FDA批准上市,这是一代医药人执念的使命,也是中国医药界需要突破的新的里程碑。

当然对于中国医药研发来讲,除了基础研究和转化研究需要加强外,资本市场的支持是其中至关重要的影响因素之一。文中的万春医药、贝达药业虽然已经成功进入资本市场,但曾经无一不遭遇过资金的尴尬。因此桑国卫院士才会提出鼓励在药物开发的前期重要环节实现公司的增值及早期投资退出的意见。
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