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重磅级文章解析近期线粒体疾病研究进展

来源:生物谷 2017-07-04 22:24

线粒体是细胞的能量工厂,其主要功能就是提供细胞所需要的能量-ATP。由于线粒体的功能异常经常会诱发一系列线粒体疾病,尽管目前很少有疗法能够治疗线粒体疾病,但近年来科学家们在线粒体相关疾病研究中取得了一些重磅级的成果,本文中小编就对此进行了整理,分享给各位!

【1】Nature:基因疗法治疗线粒体疾病迈出关键一步

doi:10.1038/nature14546

近日,来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员在著名国际学术期刊nature在线发表了一项最新研究进展,他们在利用全新的基因和干细胞疗法治疗线粒体疾病方面迈出了关键的第一步。

在美国,每年有1000~4000名新生儿患有线粒体DNA疾病,线粒体DNA突变会引起许多严重疾病的发生,其中包括糖尿病、耳聋、眼病、胃肠道疾病、心脏病、痴呆以及其他一些神经相关疾病。但到目前为止仍没有有效的方法能够对线粒体DNA相关疾病进行有效治疗。

在该项研究中,研究人员从一些携带线粒体DNA突变的儿童和成年人身上搜集了皮肤细胞,将皮肤细胞中的细胞核与健康捐赠者提供的卵细胞细胞质进行匹配,利用这种技术,研究人员获得了含有正常线粒体的胚胎干细胞

他们希望在未来应用这种技术更正线粒体DNA突变,对健康细胞进行扩增之后重新导入到病人体内用以替代疾病组织。核移植技术相比于经典的基因治疗方法更加精确,并且不需要病毒载体对人工合成的DNA进行运送,更加安全。

【2】PNAS:治疗线粒体突变疾病的新方法

doi:10.1073/pnas.1116792

近日,来自加利福尼亚大学的研究人员通过研究发现,他们可以通过靶向矫正RNAs的方法来更正人类线粒体DNA的突变,从而为治疗一系列的人类线粒体疾病提供线索。“随着人类年龄的增加,线粒体基因组的突变可以导致神经肌肉疾病以及代谢缺陷,目前并没有特殊有效的方法来修复或者补偿线粒体DNA的突变,”研究者Michael Teitell表示,在美国,每年有1000至4000的新生儿患上线粒体疾病,在成年患者中,随着年龄的增长,会出现一系列和线粒体功能缺失相关的疾病,比如糖尿病、帕金森疾病、心脏病、中风、阿尔兹海默症和癌症。

研究者Teitell说:“我们的研究发现可以在一定程度上对于这种疾病的治疗带来帮助,现在我们设计出了一种方法,后期我们将突变的线粒体转入动物模型中进行实验,最后将转入人体中进行研究。”这样研究3月12日刊登在了国际权威杂志PNAS上。

当前的工作是在前期的工作上进行的,Teitell前期的工作成果已经于2010年刊登在了国际杂志Cell上了,前期的研究中,作者揭示了在线粒体中一个必要蛋白扮演着往复性RNA的作用(shuttle RNA)。线粒体是细胞中的能量工厂,可以为细胞提供大部分的活动能量,添加外部能量的条件下,线粒体依然可以介导一系列的细胞活动,包括信号转导、细胞分化、细胞凋亡、以及细胞周期循环和生长等。核编码小RNAs(nucleus-encoded small RNAs)对于线粒体基因DNA的复制、转录和翻译必不可少,但是目前小RNAs进入线粒体的记住依然不是很清楚。

【3】Nature:利用CRISPR/Cas9鉴定出线粒体疾病背后的遗传秘密

doi:10.1038/nature19754

在一项新的研究中,来自澳大利亚莫纳什大学莫纳什生物医学发现研究所等机构的研究人员鉴定出两个新的基因与线粒体疾病的一种主要病因相关联。他们的研究为更好地对线粒体疾病进行遗传诊断铺平道路,而且也可能有助于鉴定出用于治疗的潜在治疗靶标。相关研究结果于2016年9月14日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Accessory subunits are integral for assembly and function of human mitochondrial complex I”。论文通信作者为来自莫纳什生物医学发现研究所的David Stroud博士和Mike Ryan教授。

线粒体疾病是一种让患者缺乏能量、损伤肌肉和诸如大脑和心脏之类的主要器官的疾病。在澳大利亚,每5000名婴儿当中大约就有一人---或者说每周就有1名出生的澳大利亚婴儿---在出生时患有一种严重的线粒体疾病,这种疾病经常能够导致早逝。

Ryan教授说,他们不仅鉴定出两个新的基因ATP5SL和DMAC1与线粒体疾病的一种主要病因相关联,而且也发现30种蛋白组分在驱动线粒体运转的呼吸链酶复合体I 中发挥着重要作用。

Ryan教授说,“如此多不同的基因促进我们的线粒体发挥功能的事实解释着为何如此多的病人仍然未被确诊---它是一种复杂的疾病。”

【4】PNAS:高脂饮食或可减缓人类线粒体代谢疾病

doi:10.1073/pnas.1509930112

近日,刊登在国际杂志PNAS上的一篇研究论文中,来自索尔克研究所的研究人员通过研究揭示了一种长寿激素如何帮助出生时线粒体发生多种突变的小鼠在其年轻时候维持机体代谢的自我平衡,相关研究或为开发治疗人类线粒体及代谢疾病相关的新型疗法提供帮助。

研究者Ronald Evans教授指出,本文研究或可帮助我们理解饮食、健康及机体老化之间的关系,同时也为我们分析这三者之间的关联来开发治疗人类代谢疾病的疗法提供思路;这种名为FGF21的促进长寿的内分泌激素在小鼠机体中处于高度活性状态,即便小鼠表现出了加速衰老的迹象。

FGF21被认为是一种抗衰老基因,该基因可以通过锻炼或禁食被开启表达,同时研究者推测其或许会延长机体寿命;然而尽管小鼠机体中含有高水平的FGF21,这些小鼠却仍然发生了过早衰老。研究者表示,FGF21可以帮助对线粒体施压,同时对小鼠的代谢状态进行重编程,文章中研究者阐明了FGF21如何通过燃烧糖类或脂肪来开启机体组织的代谢功能。

【5】Nature:线粒体DNA损伤引发抗病毒固有免疫反应

doi:10.1038/nature14156

近日,来自美国耶鲁大学医学院的研究人员著名国际期刊nature在线发表了他们的一项最新研究成果,他们发现在抗病毒天然免疫过程中,线粒体发挥了至关重要的作用。

在正常情况下,每个细胞内的线粒体DNA(mtDNA)有成千上万个拷贝,并且被包装成几百个高级结构,称为类核。大量mtDNA结合蛋白TFAM负责调控类核结构,数目以及相互之间的隔离。完全删除mtDNA会严重损伤氧化磷酸化过程,触发钙离子依赖的应激信号以及适应性代谢应答。但是在许多人类疾病以及衰老过程中观察到的细胞对mtDNA不稳定性的应答仍没有被很好地定义。研究人员通过实验证明因TFAM缺陷造成的适度mtDNA应激会参与细胞抗病毒信号途径,增强一系列干扰素刺激基因的表达。在机制上,他们发现mtDNA包装异常会促进mtDNA逃逸到细胞质内,被DNA感受器cGAS捕获,促进STING-IRF3依赖性信号途径,导致干扰素刺激基因表达增加,增强I型干扰素应答,促进细胞对病毒的抵抗效应。除此之外,孢疹病毒能够诱导mtDNA应激,增强感染阶段抗病毒信号途径和I型干扰素应答。

【6】Cell metabolism:改善线粒体相关疾病要靠一关键蛋白

doi:10.1016/j.cmet.2015.04.016

近日,来自意大利的科学家在国际学术期刊cell metabolism在线发表了一项最新研究进展,在该项研究中他们发现一个治疗线粒体紊乱的潜在作用靶蛋白,对于线粒体治疗药物开发具有重要意义。

身体内几乎每一个细胞内都含有线粒体,特别是在大脑、肌肉和心脏等重要器官,线粒体发挥着非常重要的功能。而线粒体紊乱是通过错误的氧化磷酸过程可在任何年龄阶段影响任何器官功能的一类复杂疾病,线粒体DNA以及编码线粒体蛋白的核基因发生突变则是导致线粒体紊乱的重要因素。虽然目前在线粒体治疗药物开发方面已经取得一些进展,但线粒体生物学和遗传学的复杂性仍是了解线粒体紊乱分子机制所面临的巨大挑战。

在之前一些研究中发现线粒体蛋白Opa1表达水平增加能够显著增加氧化呼吸链效率保护组织免受损伤,这表明Opa1是对抗线粒体紊乱的一个重要潜在靶向目标。因此,在该项研究中,研究人员对Opa1进行了过表达,结果表明Opa1过表达对两个线粒体功能障碍小鼠模型具有改善作用。

【7】Science:低氧环境可缓解致死性线粒体疾病

DOI:10.1126/science.aad9642

对地球上绝大多数生物而言,氧气意味着生命。但生物学往往非常复杂,最近来自麻省总医院的线粒体生物学家Vamsi Mootha的团队在Science杂志发表的文章提出了相反的说法。线粒体是细胞里的"能量供应站",如果它们出现了功能故障,会导致一些严重的线粒体疾病。对一部分线粒体疾病患者来说,高浓度氧气可能是致命的。对线粒体功能障碍的细胞来说,低氧环境可能会更适宜它们生存和维持“正常”工作。目前这一实验结果仅来自体外细胞实验,斑马鱼和小鼠模型实验。从实验结果来看,对一些罕见但致命的疾病来说,低氧治疗可能会提供一些帮助。

首先,科研工作者使用一种常用的CRISPR DNA编辑技术,在细胞中把在线粒体疾病中出现变化的18,000个基因敲除掉。希望能找到特定的基因被敲除后,可以让线粒体功能缺陷的细胞得以生存。他们经过海量筛选最后确认出编码VHL基因,VHL蛋白是细胞缺氧反应的抑制分子。在动物模型中敲除掉VHL基因,即使在正常条件,它们表现出缺氧症状。

接下来,他们在斑马鱼线粒体功能缺失模型中发现,如果让VHL失活能让它们的生存期提高了一倍。然后,他们用人线粒体疾病(亚急性坏死性脑脊髓病)小鼠模型完成了另一个实验。他们让小鼠在低氧条件下生存2个月,与正常处理小鼠相比,在低氧条件下的小鼠生存期延长了6个月以上。

【8】PNAS:通过选择卵子或可避免线粒体疾病

doi:10.1073/pnas.1318109111

日本筑波大学日前发表公报说,该校林纯一教授领导的研究小组在动物实验中发现,通过选择卵子,可以防止线粒体疾病在动物“母婴”间遗传

线粒体是细胞内制造能量的小器官。细胞除了细胞核内有DNA外,线粒体也有独立的DNA。此前研究发现,线粒体DNA如果出现突变,细胞的生命活动会因为能量不足而受损,尤其是需要很多能量的脑和肌肉,继续恶化下去可能会出现脑中风、智力障碍、肌肉力量下降、高乳酸血症等健康问题,它们被统称为线粒体病。

线粒体病是日本厚生劳动省确认的疑难症。线粒体DNA只通过母亲遗传,线粒体病多数由母亲遗传给孩子。

筑波大学研究人员在新一期美国《国家科学院院刊》网络版上报告说,他们在动物试验中发现,如果卵细胞的线粒体DNA有75%至85%变异,就会出现线粒体病,但如果变异低于65%,就不会发病。

【9】Cell Reports:用于治疗线粒体疾病的潜在靶标

doi:10.1016/j.celrep.2014.02.046

线粒体是“细胞的发电厂”,因为他们产生的主要能量源三磷酸腺苷(ATP),对于细胞功能是至关重要的。线粒体缺陷常常存在于各种疾病包括癌症,阿尔茨海默氏病和帕金森氏病中,并且是若干遗传线粒体疾病(如肌无力、器官衰竭等)的标志。尽管对遗传线粒体疾病病理有较强的理解,但治疗这类疾病的相关努力基本都失败了。

但现在, Whitehead研究所成员Walter Chen和博士后研究员Kivanc Birsoy已经揭开如何挽救细胞线粒体功能障碍,这一发现可能导致改善这种疾病痛苦新的治疗。为了找到可以拯救细胞的基因突变,Chen和Birsoy在一个单倍体的遗传系统中模仿线粒体功能障碍。使用抗霉素抑制线粒体的功能后,Chen和Birsoy观察到基因突变失活基因ATPIF1对细胞有保护效应,能防止线粒体功能丧失。

ATPIF1是一个“备份系统”的一部分,以保护饥饿细胞。当细胞被剥夺氧气和糖,线粒体复合物通常会产生三磷酸腺苷即ATP合酶,切换到消耗状态,可能会损害已经饥饿的细胞。而ATPIF1与ATP合成酶相互作用,将消耗状态关闭,并防止饥饿消耗线粒体日益减少的ATP供应,但是,在这个过程中,线粒体的膜电位也发生了恶化。

【10】EMBO Mol Med:维生素B3可有效抑制个体的线粒体疾病

doi:10.1002/emmm.201403943

近日,来自芬兰赫尔辛基大学等处的研究人员通过研究揭示,烟酰胺核糖中的维生素B3可以减缓个体线粒体疾病的发展,这就为科学家们开发新型靶向疗法来治疗成人型线粒体肌肉疾病提供一定的思路,相关研究成果刊登于国际杂志EMBO Molecular Medicine上。

近些年来研究者们发现维生素B具有潜在的能量代谢修饰功能,尤其是对于线粒体来讲,维生素B3可以明显减缓动物模型的衰老迹象;线粒体作为机体细胞的能量工厂可以不断产生ATP,为机体功能;机体细胞器的功能障碍往往会引发线粒体障碍,常见的疾病比如成人和儿童发生的遗传性的代谢性障碍。(生物谷Bioon.com)

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