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胰腺癌致病关键,也许藏在基因启动子中

来源:药明康德 2017-07-03 20:26

过去 10 年来,对于肿瘤进行测序极大地增加了人们对于癌症的认识。根据不同的基因突变,许多看似相同的肿瘤被分成了许多亚型,而以此为基础,越来越多的个性化肿瘤药物相继出现。

不过,这些努力绝大部分都集中在人类染色体上的基因外显子部分。事实上,人类 21000 个基因的外显子序列仅仅占到了全部染色体 30 亿个碱基对的 2%,剩下的 98% 非编码序列有时被称作基因组中的“暗物质”。最近,一波新的研究瞄准了这 98% 的基因组,它们正在迅速推动癌症靶向药物研究。这其中的一项代表性研究来自美国冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory),发表在了最近的《自然》杂志子刊《Nature Genetics》上。

美国科学家们的这项研究集中在了胰腺癌上,胰腺癌是常见肿瘤中恶性程度较高的一种,其 5 年存活率仅为 8%。之前对于胰腺癌的基因外显子测序已经发现了一些致癌基因,比如 p53 和 KRAS 等,不过这些发现暂时还没有带来有效的靶向药物。

冷泉港实验室的科研人员收集了 308 位胰腺癌患者的肿瘤样本,并对这些样本进行了全基因组测序。为了迅速从海量数据中找到有用的信息,他们首先将目光集中在了基因启动子上。启动子通常存在于基因编码区的附近,因此外显子测序时不会覆盖到,但是启动子在调控基因是否表达的过程中起重要的作用。

在对整个基因组中的启动子进行了分析之后,科研人员发现了一个有趣的现象,那就是绝大部分启动子中的突变都与已知与胰腺癌相关的基因毫无关系。不过,其中一部分启动子与胰腺细胞中的生物过程密切相关。其中最突出的是两条信号通路,一个是细胞附着通路,另一个是神经轴突导向过程。其中细胞附着通路与癌症的联系是显而易见的,癌细胞需要不断的生长和增殖,并且最终会离开原发器官,它们需要打破附着通路,才能自由进入血液循环并转移到其它器官。神经轴突导向乍看与肿瘤关系不大,但是在胰腺癌中,肿瘤常常能够吸引神经细胞,有时神经轴突甚至能穿过肿瘤,这是造成胰腺癌患者非常痛苦的原因之一。此外,肿瘤细胞还能够沿着神经扩散,转往其它器官。


▲胰腺癌细胞黏附信号改变(左下细胞相对正常紧密黏附,右上癌变细胞黏附丧失)(图片来源:《Nature Genetics》)

这项研究的通讯作者、冷泉港实验室癌症中心主任 David Tuveson 博士表示:“这些新数据增加了我们对于这些关键信号通路中出现的异常的理解,它们有时能促进癌症的形成,有时能为癌细胞排挤健康细胞提供优势。”

科研人员表示,对于这些与癌症通路相关的基因变化了解得越多,就越有可能找到适合的药物靶点,不管是激活还是抑制某个特定的通路。我们希望患者们能够早日从这些最新的癌症研究中获益。 (生物谷 Bioon.com)
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