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Cell:重大突破!发现一类新的小RNA分子保护哺乳动物基因组

来源:本站原创 2017-07-02 14:34


图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.013

2017年7月2日/生物谷BIOON/---我们的基因组是雷区,散布着潜在破坏性的DNA序列,不过在这些DNA上,存在着数以十万计的哨兵在站岗。这些被称作表观遗传标记的哨兵在这些位点上附着到DNA双螺旋上,阻止这些DNA序列发挥着它们的破坏性作用。

大约一半的人基因组由这些破坏性的DNA序列组成。它们是古老的病毒和被称作转座子(transposon)和逆转录转座子(retrotransposon)的寄生性序列元件在长期的进化过程中自我整合到人基因组上的。令人吃惊的是,在生命周期的两个最为关键的过程期间,这些哨兵被清除,让基因组处于裸露状态。这些哨兵会很快地回归,但仅在表观遗传石板被擦干净的一段时间之后才会回归。

如今,在一项新的研究中,来自美国冷泉港实验室(CSHL)的研究人员发现可能作为这些哨兵的应急替换,突击队仅在这些非常毫无防备的时刻才被强征在整个基因组中服役。特别地,在哺乳动物胚胎被植入母体子宫壁中之前,这些临时的保护者在哺乳动物胚胎发育的一个非常早期的期间保护它们的基因组。相关研究结果发表在2017年6月29日的Cell期刊上,论文标题为“LTR-Retrotransposon Control by tRNA-Derived Small RNAs”。论文通信作者为冷泉港实验室教授Rob Martienssen。论文第一作者为Martienssen实验室博士后研究员Andrea Schorn博士。

这种植入前胚胎是表观遗传标记在重新写入之前被擦除的两种情形之一。另一种情形是生殖细胞(卵子和精子)形成的一个步骤,已知在这种情形下,具有被称作piwi蛋白相互作用RNA(piwi-interacting RNAs, piRNA)的临时保护者。这项新的研究证实在植入前胚胎中,另一种小RNA类型在它的表观遗传重编程期间发挥着一种类似的基因组保护作用。

这些新鉴定出的保护者具有两种类型:长18nt的RNA片段和长22nt的RNA片段。Schorn发现这些RNA片段与逆转录转座子中的序列完全互补,而且为了激活这种寄生性序列元件,这种互补性序列必须参与进来。

Schorn仔细地分析了小鼠胚胎干细胞的内含物,发现很多自由漂浮的长18nt的RNA片段。计算机分析揭示出它们的序列与转移RNA(tRNA)中的序列完全匹配。tRNA普遍存在,并且参与蛋白合成。几十年来,人们就已知道tRNA被长末端重复序列(long terminal repeat, LTR)-逆转录转座子(LTR- RetroTn)劫持,LTR- RetroTn序列的一部分停靠在引物结合位点(primer binding site, PBS)上,启动一种激活LTR- RetroTn的过程。LTR- RetroTn也被称作内源性逆转录病毒。

Schorn说,“了解到LTR- RetroTn需要tRNA才能复制,这很容易让人认为我们在植入前胚胎干细胞中观察到的这些长18nt的RNA片段可能干扰这个过程。我们认为这种细胞蓄意地将全长tRNA准确地切割成更小的片段,这是因为tRNA和切割它们产生的小片段都识别PBS。这意味着这些源自tRNA的小片段能够结合这个位点,抑制LTR- RetroTn复制和移动。”

Martienssen说,这项研究的影响是潜在的深刻的。这似乎告诉我们哺乳动物基因组容忍大量的转座子和其他的寄生性序列元件的一种方式,即便是在这种基因组上的抑制性表观遗传标记被擦除的时候,也是如此。Martienssen说,“一种合理的说法是,这是一种非常古老的机制,细胞利用这种机制不仅抑制逆转录转座子,而且也有助抵抗病毒。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Andrea J. Schorn, Michael J. Gutbrod, Chantal LeBlanc et al. LTR-Retrotransposon Control by tRNA-Derived Small RNAs. Cell, 29 June 2017, 170(1):61–71, doi:10.1016/j.cell.2017.06.013

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