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梳理肿瘤异质性研究进展

来源:生物谷 2017-06-29 23:45

肿瘤异质性是恶性肿瘤的特征之一,是指肿瘤在生长过程中,经过多次分裂增殖,其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变,从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。本文中,小编对近期和肿瘤异质性进展相关的研究报道进行盘点,分享给各位!

【1】Nature:乳腺癌异质化很早即出现

doi:10.1038/nature15742

乳腺癌是一类高度异质性肿瘤,组织学形态和基因组差异都显多样化。目前基于乳腺癌基因表达谱分析提出的乳腺癌基因分型,包括luminal A, Luminal B, ERBB2+, basal-like和normal-like等亚型。尽管除了常规病理组织学检查还有对ER, PR, HER2/ERBB2等分子标记物的基因检测,但是本研究之前人们还无法认识到乳腺癌在细胞背景发生的早期现象。Nature在2015年12月10号的周刊报导了Connie Eaves及同事显示从正常人的乳腺组织中分离出的并用单个原癌基因KRAS诱导的基底细胞和乳腺祖细胞能在免疫缺陷型的小鼠产生连续的移植、多克隆,而且不到8周就产生浸润性的导管肿瘤

通过包含KRAS、PIK3CA和TP53突变的cDNA慢病毒转染,移植后组织病理学和免疫组织化学检验,DNA条码检测(通过一段短的标准DNA 片段实现物种的快速、准确和标准化鉴定),定量PCR和miRNA提取和测序后发现肿瘤细胞克隆的数量和大小在两周内产生了急剧的变化,在肿瘤转化成继发性的阶段出现很多新的克隆。原发性和继发性的肿瘤都是表型异质性的。

【2】Nature提出肿瘤异质性和耐药性的罪魁祸首

近日,由Ludwig癌症研究所的Paul Mischel和加州圣地亚哥医学院的Vineet Bafna共同领导的跨学科的一项新研究发现,在所分析的40%的肿瘤细胞系中,非染色体DNA(ecDNA)表达驱动肿瘤生长和存活相关的致癌基因的多个拷贝,并且可能有助于肿瘤的异质性和进化。文章已发表在Nature杂志上。

肿瘤异质性是指同一种恶性肿瘤在不同患者个体间或者同一患者体内不同部位肿瘤细胞间从基因型到表型上存在的差异。这种差异发生在不同个体中可表现出不同的遗传背景如染色体量与质的差异,不同细胞病例类型、不同临床阶段不同分化程度细胞演进的多样性,同质肿瘤在分子水平也存在显着差异:比如基因表达谱、网络调控、突变谱等方面的不同。发生在同一肿瘤患者体内可表现出不同部位肿瘤细胞间的突变基因谱和生物学特性等方面的不一致,体现了恶性肿瘤在演进过程中的高度复杂性和多样性。

近年来,肿瘤免疫疗法的良好疗效受到极大的鼓舞,得到了全球研究者的高度重视。实际上,如何选择免疫治疗的作用靶点仍然是治疗的难点,并不是所有肿瘤均适合免疫疗法,其根本的原因还是肿瘤异质性在作祟。

【3】Nature:ecDNA,肿瘤异质性和耐药性的罪魁祸首

肿瘤在生长过程中,经过多次分裂增殖,其子细胞往往会呈现出分子生物学或基因方面的改变,这种异质性(heterogeneity)使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。

2月8日,Nature上发表的一项研究报道了另一个影响肿瘤异质性的因素——非染色体DNA,它们类似于环状DNA,在所分析的40%的肿瘤细胞系中被发现。这种染色体外DNA(ecDNA)表达驱动肿瘤生长和存活相关的致癌基因的多个拷贝,并且可能有助于肿瘤的异质性和进化。由Ludwig癌症研究所的Paul Mischel和加州圣地亚哥医学院的Vineet Bafna共同领导的跨学科小组探索了非染色体DNA(ecDNA)在肿瘤发展中的作用。

编码癌基因的ecDNA被认为十分罕见,并且这种非染色体DNA在肿瘤生长和进化中的作用还不太清楚。在2014年发表于Science上的文章中, Mischel和同事揭示了ecDNA在某些脑肿瘤的耐药性中发挥核心作用。那项研究结果令人惊喜,因为,几十年来癌症生物学家往往将注意力集中于哪些基因促进癌症,而不是那些基因位于哪里。虽然几名癌症生物学家在20世纪60年代就描述了ecDNA在一些肿瘤细胞中的存在,但当时他们缺乏量化ecDNA的工具,所以这种现象长期以来被认为是罕见的并且对癌症的发展无关紧要。这项研究结果让人们意识到ecDNA的重要性。

【4】肿瘤细胞的异质性决定了它的侵袭能力!

由Bellvitge生物医学研究所(IDIBELL)表观遗传学和癌症生物学计划(PEBC)的主任Manel Esteller博士、ICREA研究员和巴塞罗那大学(UB)的遗传学教授领导的一项新研究发现,大肠肿瘤表现出涉及到该病临床过程的后生异质性。描述这一发现的论文已经发表在《胃肠病学》杂志上。

人类肿瘤在患者体内以指数速率增长,这意味着,它们也必须适应环境的变化并存活下来,如化疗或放疗带来的环境变化。这种能力的一部分被认为是由于肿瘤内存在不同类型的癌细胞:此概念被称为异质性。

在这个意义上说,关于这个问题的第一个研究,是在肿瘤内水平上发现了一些不同的遗传病变的存在。然而,表观遗传变化,即基因活性的变化也可以是异质的。基因的活性更加具有动态性。

【5】Cell 子刊:前列腺癌发病率与异质性存在种族差异

doi:10.1016/j.trecan.2016.01.005

最近一篇发表在Cell子刊Trends in Cancer的文章指出,前列腺癌发病率和异质性存在种族差异。前列腺癌是一种临床肿瘤分子异质性疾病,相比其他瘤种存在着明显的肿瘤异质性,不同亚型的前列腺癌患者在DNA水平、表观遗传学等分子水平上的存在巨大差异。其肿瘤异质性在很大程度影响到前列腺癌患者的早期诊断、治疗和预后监测。

目前对于前列腺癌的临床预后分型仍不够精确。近年来,前列腺癌在不同种族的发病率差异成为流行病学研究的关注点之一。在目前看来,引起前列腺癌在不同种族人群中发病率存在差异的分子机制仍知之甚少。

几组研究结果表明,在非裔美国人男性人群中前列腺癌患者的血清中往往出现较高水平的雌二醇和前列腺特异性抗原(PSA)。同时非裔男性人群在癌症晚期的整体生存水平相比高加索人群要差很多。相比之下,在美国,亚洲男性和亚裔美国人在前列腺癌发病率要低很多。但尽管亚洲男性在前列腺癌的发病率相对较低,但是事实上在亚洲的男性更容易发展为前列腺癌晚期,原因可能是缺乏癌症早期检测所需的分子筛查方法和肿瘤异质性筛查诊断工具等现实原因。

【6】两篇Nature文章同时发现导致乳腺癌异质性的关键突变

doi:10.1038/nature14665

近日,来自比利时的科学家在著名国际学术期刊nature在线发表了一项最新研究进展,他们在癌基因PIK3CA中发现一个重要突变,可能是导致乳腺肿瘤异质性产生的重要原因。

乳腺癌是女性中一种非常常见的癌症类型,同时乳腺癌包含多种异质性肿瘤类型,可根据不同的组织学和分子特征分为不同亚型。PIK3CA和TP53是乳腺癌中两个常见突变基因,已经有研究发现这两个基因发生突变与多种不同类型的人类乳腺癌具有相关性。但目前导致PIK3CA诱导的肿瘤异质性的细胞来源和分子机制仍不清楚。

在这项研究中,研究人员利用一种遗传方法在小鼠中发现了PIK3CA诱导肿瘤的细胞来源以及PIK3CA基因上发生突变对肿瘤异质性的影响。他们利用小鼠模型发现Pik3ca H1047R突变在基底细胞中以生理水平表达,能够诱导形成luminal ER+PR+肿瘤,而利用另外一种小鼠模型发现,该突变在luminal细胞中表达也会诱导形成luminal ER+PR+肿瘤或基底样ER-PR-肿瘤

【7】Cancer:肿瘤遗传异质性预测头颈部癌症结果

doi:10.1002/cncr.28150

5月20日刊登在Cancer杂志上的一项研究中,美国马萨诸塞州总医院(MGH)和马萨诸塞州眼、耳科医院研究人员描述了一种新的措施来更好的预测头颈部癌症患者的生存结果。这种测量肿瘤细胞异质性的新措施,能预测头颈部癌症患者的治疗结果。

麻省总医院癌症研究中心Edmund Mroz博士说:研究结果将最终允许个别病人根据他们肿瘤特点开展更匹配的治疗。

测量异质性这个方法可以适用于大多数类型的癌症,所以这项研究工作应该可以帮助研究人员确定肿瘤异质性和其他类型肿瘤结果之间的关系。

几十年来,研究者推测肿瘤具有高度的遗传异质性,癌细胞不同亚群经历不同DNA位点的不同突变,肿瘤治疗将更加困难,因为特定亚群可能更容易在特定药物或放射下生存或在诊断前已蔓延。

虽然最近的研究已经确定了特定的基因和蛋白质可以赋予肿瘤看抵抗治疗的能力,但以前一直没有办法能方便地测量肿瘤的异质性。

【8】NEJM:肿瘤其实是高度异质的

doi:10.1056/NEJMoa11132

发表在New England Journal of Medicine期刊上的一篇论文,研究人员追踪了肿瘤的进化树,从而发现肿瘤存在高度的遗传异质性,这有助于阐明为何个人化癌症治疗可能不是有效的。单次活组织检查(biopsy)将只能深入了解肿瘤内一个位点的突变,而有些突变导致肿瘤对不同治疗方法产生不同反应或预后结果,但是这些突变可能潜藏在肿瘤其他位点,这可能能够解释为何抗肿瘤疗法经常是先能够发挥抗肿瘤功能但是过一段时间后就失去疗效。

“我们在相当长的一段时间内认为肿瘤是癌细胞拼凑出来的,但是这是第一次我们能够使用前沿的基因组测序技术来极其精细地描绘出一个肿瘤的遗传全貌”,论文通讯作者和英国癌症研究中心/伦敦研究所肿瘤遗传学家Charles Swanton说。

【9】浅谈乳腺肿瘤异质性

在过去的二十多年里,很少有疾病像乳腺癌一样获得如此多的研究进展,特别是近年来,单细胞研究技术不断进步,掀起了肿瘤异质性研究的热潮。2012年 Gerlinger的研究有力证实了肿瘤异质性的存在。随后,肿瘤异质性问题越来越多地出现在学术杂志的研究和综述之中。对于临床医生而言,肿瘤异质性对临床工作和转化研究有哪些影响?本文就乳腺癌肿瘤异质性问题进行分享。

肿瘤异质性的范围

肿瘤异质性可粗略地分为时间异质性、空间异质性、结构异质性、细胞异质性、蛋白异质性、基因异质性、功能异质性等。

空间异质性 常表现为下述三种情况:①在未扩增的细胞背景中有成簇扩增细胞;②少量扩增背景中有未扩增的细胞;③孤立的细胞扩增。空间异质性表现为免疫组织化学和荧光原位杂交结果不一致或者同一组织中HER-2扩增结果不一致。

【10】CLIN CANCER RES:转移性结直肠癌患者抗EGFR单克隆抗体获得性耐药的异质性

doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1863

尽管RAS-BRAF野生型及HER2/MET阴性转移性结直肠癌患者通常对抗EGFR单克隆抗体有反应,但获得性耐药几乎无法避免。EGFR阻滞剂耐药的机制包括KRAS、NRAS和EGFR胞外区突变以及HER2/MET改变。但是,分子异质性如何影响患者克隆演变尚不清楚。CLIN CANCER RES近期发表了一篇文章,分析接受过抗EGFR抗体治疗的转移性结直肠癌患者肿瘤组织及血液分子特征。

共有22例初始反应后接受抗EGFR治疗的RAS-BRAF野生型,HER2/MET阴性转移性结直肠癌患者再次接受活检。使用二代次序及SISH/IHC分析原始肿瘤标本及再进展肿瘤标本。收集与肿瘤组织相匹配的血标本,分析其中的循环肿瘤分子(ctDNA)。在肿瘤组织及血液标本中的分析表明RAS突变及HER2/MET扩增是最常见的耐药机制。此外,BRAF及EGFR胞外区突变相对少见。获得性MET扩增的患者接受抗EGFR治疗PFS更差。肿瘤组织及血液ctDNA共同分析结果证实了EGFR阻滞所引发的克隆演变的复杂性。(生物谷Bioon.com)

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