微生物组

从人体微生物组计划(2007年)到国家微生物组计划(2016年),美国酝酿了十年,各国也对微生物组研究投入了大量努力。微生物组学研究发展非常快,肠道微生物组与人体的多种疾病相关联,深刻影响了疾病的治疗和临床研究,包括体重、糖尿病、免疫系统、肠道疾病、代谢疾病、炎症、心脏病、大脑神经系统等等,被认为是人体的“第二基因库”。

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2017年6月HIV研究亮点进展

来源:本站原创 2017-06-28 22:28

2017年6月28日/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

据WHO统计,2015年全世界约有3670万人HIV携带者,其中大部分都在低中等收入国家。据估计2015年新感染HIV的人数约为210万人。迄今为止已经有3500万人死于HIV感染,其中2015年有110万人。自1987年WHO宣布HIV大流行以来,HIV感染已经导致了3900万人死亡,目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的6月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

1.Science:抗HIV药物失效的原因竟可能在于某些阴道细菌
doi:10.1126/science.aai9383; doi:10.1126/science.aan6103

在全世界,HIV病毒每年感染1百万以上的女性。在一项新的研究中,来自加拿大、美国、南非和瑞典的研究人员发现一些类型的阴道细菌可能对旨在阻止感染上HIV风险的药物凝胶产生干扰。相关研究结果发表2017年6月2日的Science期刊上,论文标题为“Vaginal bacteria modify HIV tenofovir microbicide efficacy in African women”。这些发现建立在2010年的一项针对南非女性使用阴道凝胶形式的杀微生物剂药物替诺福韦(tenofovir)来评估它如何很好地阻止HIV传播的研究的基础上。

经证实,这种药物在阻止高风险男性感染上HIV方面取得成功,但是涉及女性的研究结果是“令人失望的”。这些研究人员发现,感染上HIV的女性往往具有一种占优势的被称作阴道加德菌(Gardnerella vaginalis)的细菌,它们“可能快速地代谢和降解这种药物的活性形式”。阴道加德菌与一种被称作细菌性阴道病(bacterial vaginosis, BV)的疾病相关联。已知细菌性阴道病会增加HIV感染风险,这是因为它增加炎症,破坏阴道壁和损害伤口愈合能力,而且来自撒哈拉以南非洲地区的女性具有较高的细菌性阴道病发生率。

来自美国约翰霍普金斯大学的Susan Tuddenham和Khalil G. Ghanem写道,鉴于在治疗一年后,细菌性阴道病在将近60%的女性中复发,即便女性接受阴道细菌测试,仍不清楚的是改变这种微生物组是否可能允许这种替诺福韦凝胶发挥出更好的性能。

2.Immunity:重大进展!开发出最优的HIV疫苗递送模式
doi:10.1016/j.immuni.2017.05.007


当前在全世界大约0.367亿名HIV感染者中,仅约一半的人能够获得控制这种病毒所需的药物。与此同时,新的HIV感染率持续保持在非常高的水平,这突出强调了需要开发一种预防性疫苗。然而,几十年来,人们都不能够成功地开发出一种有效的HIV疫苗。

在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所(TSRI)和拉荷亚过敏症与免疫学研究所(La Jolla Institute for Allergy and Immunology)的研究人员证实优化HIV疫苗递送模式和时间安排在诱导一种临床前模式动物产生保护性免疫反应中发挥着至关重要的作用。相关研究结果发表在2017年6月20日的Immunity期刊上,论文标题为“Elicitation of Robust Tier 2 Neutralizing Antibody Responses in Nonhuman Primates by HIV Envelope Trimer Immunization Using Optimized Approaches”。论文通信作者为拉荷亚过敏症与免疫学研究所疫苗开发部门教授Shane Crotty和斯克里普斯研究所教授Dennis R. Burton博士。

这项研究的设计在很大程度上得益于这些研究人员在之前的一项研究中获得的发现:通过细针穿刺获取淋巴结样品,他们观察到滤泡辅助T细胞协助指导产生抗体的B细胞成熟。在皮下而不通过更加常见的肌肉注射进行疫苗接种,以及在每隔8周而不是更加常见的4~6周进行疫苗接种,会在所有的这些动物中可靠地诱导强劲的功能性免疫反应产生。

在给非人灵长类动物进行SOSIP疫苗接种后,利用一种渗透泵在两周的时间内缓慢地释放这种HIV疫苗会导致迄今为止测量出的最高的中和抗体滴度。尽管渗透泵并不是一种实用的疫苗递送方法,但是它们反映了一个重要的观点。论文第共同一作者、Burton实验室研究生Matthias Pauthner说,“依赖于我们如何注射疫苗,因不同的疫苗接种途径产生的差异远比我们预期中的要大。如今,我们能够将我们的发现应用于临床试验之中。”

3.JCI:揭示尽管接受治疗HIV病毒仍然持续存在机制
doi:10.1172/JCI93289


人体中的大多数细胞具有有限的寿命,通常在几天或几周后死亡。然而,HIV-1 感染的细胞成功地在人体中持续存在几十年。当前的HIV疗法能够非常有效地抑制这种病毒,但不能完全清除这种疾病,因此停止治疗,它能够快速地复发。在一项新的研究中,来自美国布莱根妇女医院传染病科的Mathias Lichterfeld博士和Guinevere Lee博士及其团队揭示出尽管接受抗病毒治疗,但是HIV- 1 感染的细胞在体内持续存在的机制。相关研究结果于2017年6月19日首次发表在Journal of Clinical Investigation期刊上,论文标题为“Clonal expansion of genome-intact HIV-1 in functionally polarized Th1 CD4+ T cells”。

通过采用一种新的病毒测序方法来跟踪 CD4 T细胞不同亚型的HIV病毒感染,这些研究人员发现为数不少的遭受HIV感染的细胞含有在完整的全长病毒序列上都完全相同的序列。确实,在大约 60%的记忆 CD4 T 细胞(HIV 入侵的主要靶细胞)中观察到含有这些相同序列的单个细胞簇。这些数据提示着携带着相同病毒序列的细胞都来自一种特定的CD4 T细胞,而且这种T细胞很可能在接受抗病毒治疗之前就已被HIV感染。该细胞每当分裂时就进行传播,并扩大HIV感染的细胞群体。这种T细胞在分裂时通过一种被称作“克隆性增殖(clonal proliferation)”的过程,将病毒遗传物质传递到它的子细胞中。通过这种机制,单个 HIV 感染的细胞能够仅通过分裂10~20 次,就将HIV感染的细胞数量扩大高达一百万倍。

Lee说,“这项研究表明HIV在免费搭车:它有效地利用人细胞正常的增殖行为扩散和传播HIV病毒基因组。”

4.Nat Med:开发出检测潜伏HIV病毒库的新方法,灵敏度提高70倍,有助开发HIV治愈方法
doi:10.1038/nm.4347

在一项新的研究中,来自美国匹兹堡大学公共卫生学院的研究人员宣布他们开发出一种足够灵敏地检测“潜伏的”HIV的测试方法,而且要比当前的“金标准”测试方法更加快速、更加简便和更加廉价。相关研究结果于2017年5月29日在线发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“Novel assay reveals a large, inducible, replication-competent HIV-1 reservoir in resting CD4+ T cells”。

一旦HIV疗法发挥作用,至关重要的将是确定一种测试方法检测到的HIV DNA是否可能够确实产生更多的HIV病毒,而且如果治疗停止,这是否会导致感染者体内的HIV水平反弹。因此,一种测试方法必须能够证实它检测到的HIV病毒能够复制,这通常是通过培养来自样品中的HIV病毒进行的。迄今为止,做到这一点的最好测试方法是“定量病毒生长检测法(quantitative viral outgrowth assay, Q-VOA)”。这种测试方法存在很多不足之处:它仅可能提供潜伏HIV病毒库大小的最小估计;需要大量的血液样品;费时费力,而且昂贵。

在这项新的研究中,Gupta团队开发出一种他们称之为TZA的测试方法。这种测试方法的工作原理是检测一种仅当能够复制的HIV存在时才启动表达的基因,随后对这种病毒进行标记以便让技术人员对它进行定量测定。相比于Q-VOA测试方法需要两周的时间给出测试结果,这种TZA测试方法仅需一周的时间,而且成本仅是前者的三分之一。它也需要更少的血液样品,而且并不那么费时费力。

Gupta说,“利用这种测试方法,我们证实利用抗逆转录病毒疗法治疗过的无症状病人携带着比之前估计的大得多的HIV病毒库:这种测试方法检测到的HIV病毒库大小是Q-VOA测试方法检测到的70倍。鉴于这些测试方法通过不同的方式测量能够复制的HIV病毒,因此具有两种这样的测试方法可能是有益处的,这有利于科学家们在开发一种治愈方法上取得进展。”

5.JEM:尽管接受治疗,潜伏性HIV病毒库仍然能够增殖和自我补充
doi:10.1084/jem.20170193

在一项新的研究中,来自美国约翰霍普金斯大学医学院的研究人员报道了新的证据证实感染上潜伏性HIV病毒的免疫细胞能够增殖,从而补充抵抗抗逆转录病毒药物治疗(antiretroviral drug therapy, ADT)的HIV病毒库。尽管在大多数情形下,HIV能够通过治疗加以控制,这些HIV病毒库细胞的增殖给开发HIV治愈方法造成一种持久存在的障碍。相关研究结果近期发表在Journal of Experimental Medicine期刊上,论文标题为“Proliferation of latently infected CD4+ T cells carrying replication-competent HIV-1: Potential role in latent reservoir dynamics”。

这项新的研究报道静止的CD4+ T细胞不仅组成HIV感染者体内的潜伏HIV病毒库,而且也有潜力重新激活全身的活性HIV病毒产生。

在这项研究中,Siliciano和他的团队从12名长期接受ADT治疗的HIV感染者的血液中收集了潜伏HIV感染的CD4+ T细胞。在实验室中培养这些CD4+ T细胞之后,Siliciano团队让它们接受四轮促进细胞分裂和增殖的化学物的刺激。在每轮刺激后,这些CD4+ T细胞群体被分成两个独立的亚群,并且允许它们生长:一个亚群作为对照,另一个亚群被用来重复这一过程。在每轮刺激后,Siliciano团队也测量了这些细胞是否释放HIV。

Siliciano解释道,在此之前,科学家们猜测这些细胞在不释放活性的HIV的情形下不能够增殖。尽管一些细胞在第一轮刺激期间确实释放HIV,但是随后对每个细胞系的刺激也释放更多的HIV病毒,这提示着一些潜伏HIV感染的细胞在不释放传染性HIV的情形下会发生分裂,并且维持这些细胞在随后的刺激中释放HIV病毒的能力。Siliciano团队随后对这些HIV病毒的基因组进行测序。他们猜测如果在对每名患者的随后刺激中释放的HIV病毒在遗传上都是一样的,那么这就意味着他们检测到的HIV病毒源自细胞分裂,而不是由于HIV病毒具有较高的基因突变率而产生的独立感染。

Siliciano说,“当对来自一名患者的HIV基因组进行测序时,通常会获得众多遗传上不同的HIV病毒。通过研究我们培养出的HIV病毒,它们存在更少的多样性。事实上,在一系列刺激期间,测序到的HIV基因组序列基本上都是相同的。我们认为这强烈地提示着我们观察到的是单个细胞发生增殖,并且与此相伴随的是,它还发生HIV DNA复制。”

6.Org Biomol Chem:对嘧啶核苷进行修饰产生具有抵抗HIV潜力的化合物
doi:10.1039/C7OB90013A; doi:10.1039/C6OB02334G

HIV/AIDS流行病已存在将近40年了。科学家们每年都会发布一些开创性研究的好消息,这有助减轻这一祸害。在一项新的研究中,来自美国纽约市立学院的研究人员开发出一种新的方法来快速地获得可能抑制导致获得性免疫缺乏综合征(AIDS,俗称艾滋病)的人免疫缺陷病毒(HIV)的新分子。相关研究结果近期发表在Organic and Biomolecular Chemistry期刊上,论文标题为“Facile functionalization at the C4 position of pyrimidine nucleosides via amide group activation with (benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP) and biological evaluations of the products”。

由纽约市立学院化学与生物化学系副主任Mahesh K. Lakshman和博士生Hari Akula领导的这项研究着重关注对核苷的修饰。快速地修饰天然核苷的能力是开发潜在的药物试剂的关键。这可能产生各种各样的化合物,随后对它们进行测试以便深入了解它们的结构对生物活性的影响。Lakshman说,“对嘧啶核苷(包括叠氮胸苷)进行修饰就属于这种情况。叠氮胸苷(zidovudine, AZT)是一种用于控制HIV感染的药物。”

在这种情形下,Lakshman和Akula开发出一种简单而又快速地制备新的嘧啶核苷类似物的方法。AZT就属于嘧啶核苷类似物。这种方法是通过修饰AZT本身进行的。通过与来自比利时鲁汶大学雷加医学研究所的研究人员合作,他们鉴定出几种新的化合物有效地抵抗毒性更强的HIV-1,以及不那么常见的致病性较差的HIV-2。

7.Lancet子刊:烟草是HIV感染者的隐形杀手
doi:10.1016/S2214-109X(17)30170-5

图片摘自www.pixabay.com

最近,来自纽约大学的研究者们发现HIV感染者使用烟草的比例明显高于健康人群。这项研究发表在《Lancet Global Health》杂志上,文章旨在提高HIV感染者对烟草使用的警惕性。尤其是最近的一些研究表明年轻的HIV感染者在使用抗HIV药物之后能够达到正常人一样的寿命。

这项研究表明,在中-低收入国家,尤其是非洲地区,感染HIV的男性相比健康的男性吸烟的几率要高41%,而女性群体中这一数字为36%。对于吸烟本身来讲,HIV阳性的男性吸烟的几率要比健康群体高46,女性群体这一数字达到了90%。

8.Cell Host & Microbe:重磅!科学家阐明HIV发生突变进化的分子机制
doi:10.1016/j.chom.2017.05.003


日前,来自西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心的研究人员通过研究成功绘制出了一种涵盖所有的突变的新型图谱,这些突变能够帮助HIV逃脱名为PGT151的单一广泛中和性抗体并不断发生进化,广泛中和性抗体时一种特殊的免疫分子,其能够结合病毒并且阻断病毒在机体中扩散。相关研究刊登于国际杂志Cell Host & Microbe上。

为了阐明广泛中和性抗体如何影响HIV的突变,进化生物学家Jesse Bloom等人通过联合研究取得了新的研究发现。文章中,研究者从HIV感染的儿童机体中分离出HIV毒株,并且开发除了病毒包膜(Env)突变体文库,随后在PGT151存在的情况下研究者利用病毒来感染T细胞,随着蛋白开始覆盖到HIV的表面,Env就成为了病毒的一个主要部分,这样机体免疫系统就能够有效对其识别并且开始发挥作用,对于机体天然免疫系统而言HIV是一个臭名昭著的“敌人”,有时候利用疫苗能够刺激机体的免疫反应,但病毒的Env会快速发生突变,在机体有效清除感染之前逃脱免疫系统的精确识别。

随后当抗体存在的情况下,研究人员对能够在培养皿中感染细胞的突变体病毒毒株进行测序,来观察哪种突变能够促进HIV逃脱PGT151的靶向作用,研究者认为,这对于理解HIV逃脱广泛中和性抗体的机制非常重要,最终他们或将以此来设计关键的HIV疫苗开发策略。类似于这样的研究也产生除了一种推测性的“地图”,在地图中我们就能够清楚看到既定的抗体如何同病毒相结合,而且这种方法要比3-D晶体学技术更加简便,其或将成为理解两种蛋白相互作用的金标准。

9.J Neurovirol:数学模型揭示HIV脑部感染机制
doi:10.1007/s13365-017-0530-3

图片来源:NIH

来自阿尔伯塔大学的研究者们通过建立一个新型的数学模型,发现了HIV脑部感染的机制。基于这一发现,研究者们正试图开发一类用于治疗的鼻腔喷雾剂。开发这一模型的主要作者是数学与统计学系的教授Michael Li以及其博士生Weston Roda。他们通过对感染HIV且在5到15年之后死亡的患者进行数据的提取,并且基于已知的HIV的生物学过程,建立了模拟的HIV脑部感染模型。从1990年开始HIV逆转录疗法的研究以来,病毒是如何进行脑部感染的一直是一个未解之谜。而这是由此以来的第一个有关HIV脑部感染的模型。

"HIV的天性使得其能够通过感染巨噬细胞或白血球跨越血脑屏障。而抗逆转录的药物则没有这种能力"。这一差异造成了病毒的大脑储藏库的形成。在此之前,研究者们仅仅通过对样本进行分析研究HIV的脑部感染,而这一模型的建立则使得研究者们能够实时追踪HIV脑部感染的时序性变化,从而进行针对性的治疗。

由来自神经学系的Chris Power领导的研究团队试图通过这一工具设计出能够用于治疗脑部感染的鼻腔喷雾型药物。通过上述模型,研究者们能够更好地估计药物的剂量以及使用频率。

10.JNP:新型植物提取物或可强效抵御HIV感染 药效明显强于传统药物齐多夫定
doi:10.1021/acs.jnatprod.7b00004


近日,一项刊登在国际杂志Journal of Natural Products上的研究报告中,来自伊利诺伊大学等多个机构的研究人员通过研究发现,一种来自东南亚用于治疗关节炎与风湿病的植物中或许含有一种比药物齐多夫定(AZT)药效还强的潜在抗HIV化合物;文章中,研究者对4500多种植物提取物进行筛选,最终筛选出了这种名为patentiflorin A的化合物,其主要来自于柳叶爵床中,能够帮助有效抵御HIV。

这项研究发现是多个研究机构多年合作的结果,研究人员通过对机体健康有应用价值的多个天然产物进行筛选,最终发现了这种新型的抗HIV的化合物,同时研究人员希望这种化合物能够明显改善低收入国家中人群的健康。

柳叶爵床提取物通常来自于叶片、茎以及植物根部,此前研究人员在河内的菊芳国家公园收集到了这些植物,研究人员通过分析数千种植物提取物来鉴别哪种提取物能够有效抵御HIV、结核病、疟疾以及癌症。最终他们锁定了化合物patentiflorin A,这种化合物能够有效抑制HIV所需的关键酶类,该酶能够帮助HIV将病毒自身的遗传代码插入到宿主细胞的DNA中,AZT,作为1987年研究人员开发的首个抗HIV药物,如今其依然是治疗HIV的重要药物,AZT能够抑制病毒的逆转录酶,在对感染HIV的人类细胞进行研究后,研究人员发现,patentiflorin A能够明显抑制病毒的逆转录酶。

11.Nat Commun:突破!科学家开发出能保护机体抵御HIV样病毒的新型试验疫苗
doi:10.1038/ncomms15711
图片摘自:National Cancer Institute

近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自杜克大学人类疫苗研究所的研究人员通过对猴子进行研究开发出了一种能够保护机体免于HIV样病毒感染的新型疫苗,而且目前这种HIV疫苗策略在泰国人体III期临床试验中已经取得了成功。将3个甚至更多靶点加入到所调查的疫苗中(总共5种)或能保护超过一半接种疫苗的动物免于猿人免疫缺陷病毒的感染。

研究者Barton F. Haynes说道,这种在泰国临床试验中进行检测的名为RV144的疫苗体系拥有31%的有效率,而且也是唯一一个HIV所调查的疫苗,目前能够向个体提供适度的保护来抵御HIV的感染;本文研究中,通过对猴子进行研究,研究人员发现,利用这种新型五价疫苗或能够使得保护效率增加到55%。

研究者Haynes及其同事开始联合研究在泰国来时进行RV144的人类疫苗研究,如何他们添加了新的靶标来诱发试验对象机体中产生抗体来对HIV包膜区域产生反应。这些抗体很容易被诱发,通过将额外的病毒包膜区域添加到所调查的疫苗中,研究人员就能够明显改善试验动物应对难以中和的猿猴病毒的保护作用,这种猿猴病毒和HIV相当。(生物谷 Bioon.com)

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