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深度解读CAR-T疗法:癌症疗法的新领域  如何将血液转化为活体药物?

来源:生物谷 2017-06-26 10:34

2017年6月25日 讯 /生物谷BIOON/ --患者Ken Shefveland的身体饱受癌症摧残,多次治疗失败后,医生们开始冒险使用另外一种“激进”的方法,他们移除了该名患者机体的免疫细胞,对免疫细胞进行改造使其成为暗杀癌细胞的“刺客”细胞,同时将这些改造后的细胞释放会患者的血液中。

免疫疗法是目前癌症研究领域最火的一种治疗手段,同时其也是下一个研究前沿,即在机体中培养“活体”药物来作为军队寻找并且杀灭肿瘤。当患者Shefveland看到镜中的自己,他表示,机体中的癌症似乎正在慢慢消失,一个月的治疗过后,来自弗雷德哈钦森(Fred Hutchinson)癌症研究中心的研究人员并未在患者机体中发现任何淋巴瘤出现的迹象。Shefveland面带微笑地说道,直到今天,我才发现我的疾病完全缓解了,这是一件多么美好的事情啊,同时他给了医生一个快速的拥抱。

图片来源:Elaine Thompson

实验性的疗法往往能够以全新的方法来帮助治疗癌症,如果科学家们能够让新型疗法安全有效地发挥作用,那么早期多项研究或许就能够给研究人员带来一定希望,利用机体的免疫细胞来帮助治疗白血病或淋巴瘤患者。研究者David Maloney利用名为CAR-T的细胞成功对癌症患者Shefveland进行了治疗,他表示,新型的免疫疗法展现了机体免疫系统难以置信的强大力量。另一位研究者Stanley Riddell则认为,当我们谈到那些没有任何治疗选择的患者时,使用新型疗法或许就能够在数周后发现患者机体的肿瘤或白血病开始慢慢消失。

T细胞是机体免疫系统的关键卫士,但癌细胞往往会进行很好地隐藏不让T细胞发现,而且癌细胞往往还会抑制机体免疫系统的功能,如今最为流行的免疫疗法药物“检查点抑制剂”就能够减弱癌细胞对免疫系统的抑制作用,从而促进T细胞发挥作用,这种新型的细胞免疫疗法潜力巨大,其能够给予患者强大的T细胞来帮助有效抵御机体癌症的进展。

研究者表示,目前相关的免疫疗法试验只在几个主要的癌症研究中心进行,目前首个用于治疗一系列血液癌症的CAR-T细胞疗法将于今年晚些时候开始使用,FDA已经开始对宾夕法尼亚大学研究人员所开发的一个版本的疗法进行评估(授权给了诺华公司),同时还对美国国立癌症研究所开发的一种疗法也正在评估(授权给了凯特制药公司)。达纳-法伯癌症研究所的研究人员Nick Haining说道,在治疗恶性血液癌症上,CAR-T疗法好像是提前已经准备好了似的。

如今科学家们开始进行下一步研究,当然这或许也是一项更为严峻的测试,即促进T细胞使其靶向作用多种类型的癌症,诸如肺癌、乳腺癌和脑癌等实体瘤;每年在美国大约会有60万名癌症患者死亡,包括4.5万名白血病和淋巴瘤患者。研究者认为,目前很多患者都急需新型的免疫疗法,然而在每一项测试背后都存在着巨大的挑战,当然科学家们也一直在深入研究来阐明一些活性癌症药物到底是如何对某些人起作用的。

医生们必须学会如何控制过度刺激机体免疫系统所诱发的潜在的危及生命的副作用,同时也应当关心因脑肿胀而发生的部分患者死亡,为此朱诺治疗公司(Juno Therapeutics)叫停了CAR-T疗法,而且最近凯特制药也报告了一例患者死亡的情况。在西雅图,弗雷德哈钦森癌症研究中心对现在目前正在进行的研究进行了深入的观察分析,旨在解决所遇到的问题;在一个近期开放的免疫疗法诊所中,科学家们正在将实验室中新设计的T细胞注射到患者中,并且观察新型疗法的疗效。研究者Philip Greenberg博士表示,我们通常能够制造出发挥并不是天生所具有功能的细胞,当然我们的想象力可以变得更加“狂野”以便让细胞能够更好地发挥作用。

图片来源:Elaine Thompson

遗传工程化修饰的细胞

研究人员一直在尝试对细胞进行基因工程化修饰,他们的目标就是利用人工受体来武装T细胞,这种特殊的追踪系统则能够更加精准地帮助鉴别癌细胞的特殊标志物(抗原),对于很多白血病和淋巴瘤而言,癌细胞表面都存在一种名为CD19的抗原。每个研究小组都有自己的“秘方”,但一般而言,科学家们会利用携带遗传指令的失活病毒来感染T细胞,从而使得细胞能够表达出嵌合抗原受体(CAR),CAR就会同靶向癌细胞相结合来促进对癌细胞的攻击作用。

如今数百万个拷贝的工程化细胞都正在培养,研究者们也正在严密地对这些细胞进行监控来使得这些细胞能够更好地为患者“服务”;如果能够发挥作用,这些细胞将会在机体中大量繁殖,如果无法发挥作用,医生们将会把血液和其它样本返回到研究者那里,并且让他们搞清楚其中发生了哪些问题。

临床数据如何?

此前在美国进行的早期小型临床试验中,在将CAR-T疗法作为最后治疗手段的患者中,60%至90%的患者都发现其机体中的癌症开始快速消退,有些甚至已经检测不到了;上周,来自中国的研究人员报道了类似的研究结果,33%至35%的多发性骨髓瘤患者在两个月的治疗后发现癌症得到了一定程度的缓解。

截止到目前为止,研究人员并未对大量患者进行研究来明确这种疾病环节效应能够持续多久,近来一项综述性文章报道,大约有一半的白血病和淋巴瘤患者的疾病出现了复发的状况。当然也有长期的幸存者,2010年,白血病患者Doug Olson接受了宾夕法尼亚大学的CAR-T疗法来进行治疗,研究者坦言之,这种疗法在小鼠机体中能够发挥作用,但他们并不清楚是否相同的疗法能够在该名患者机体中发挥作用。如今患者Olson70岁了,在白血病和淋巴瘤协会年会上,他表示,如今治疗已经过去7年了,我还有幸坐在这里,我认为这种疗法是能够发挥作用的。

2014年,患者Bannick接受了弗雷德哈钦森癌症研究中心相关治疗,尽管在治疗过程中出现了一些副作用,但他表示,CAR-T疗法给了他第二次生命。

图片来源:Elaine Thompson

可怕的副作用

Shefveland表示,机体出现的副作用越大,就表明这种疗法正在发挥作用,随着CAR-T疗法对癌症不断发起攻击,一种称之为细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)的免疫过度反应就会诱发机体出现高烧、血压急剧下降,甚至会出现严重的器官损伤,某些患者还会经历意识错乱、幻觉或其它神经性症状。

疗法的目的就是在不关闭对癌症攻击的前提下来尽量平衡上述副作用;来自美国癌症协会的研究人员Len Lichtenfeld目前正在观望CAR-T疗法的进展情况,他认为,更重要的是,我们应当学会如何利用CAR-T疗法来帮助改善癌症患者的病情。

抵御实体瘤或许非常困难

CAR-T疗法往往会诱发间接的伤害,其在杀灭癌变细胞的同时还会杀灭一些健康的白细胞(B细胞),因为这些细胞拥有相同的标记物,因此,寻找合适的靶点来杀灭实体瘤但并不损伤健康的器官组织或许非常困难且复杂。Riddell解释道,没有正常的B细胞我们能够生存,但如果没有肺脏的话我们必死无疑;早期抵御实体瘤的研究已经开始,其主要靶向作用不同的抗原,利用研究者Riddell实验室的显微镜获取的延时照片就能够表明,这些新型的CAR-T细胞能够慢慢摧毁恶性乳腺癌细胞,同时不断释放毒性化合物直至肿瘤细胞死亡。

当然,CAR-T疗法并不是唯一的方法,研究人员如今还在尝试靶向作用肿瘤细胞内部的一些特殊标志物,而不是表面的标志物,甚至是无法在健康组织中形成的特殊基因突变。国立癌症研究所的研究人员Rosenberg说道,诱发癌症的突变很有可能就是癌症最为薄弱的环节。如今研究人员开始将CAR-Ts疗法同其它古老免疫疗法药物相结合,他们希望能够利用联合疗法来有效克服肿瘤的防御机制。

图片来源:Elaine Thompson

患者如何获得首个CAR-T疗法?

如果FDA能够批准诺华和凯特制药开发的CAR-T疗法,那么白血病和淋巴瘤患者或许就能够开始利用新型疗法进行治疗了,患者的T细胞将会被运输到公司的“工厂”中,工程化操作后再被输入到机体中,慢慢地,很多医院也都会开始提供这种新型疗法了。

由于仅有部分患者有资格获取首个药物来进行治疗,而其它患者则还会继续寻找CAR-T临床试验研究来尝试这种疗法所带来的帮助,目前研究人员所开发的CAR-T疗法有21种。最后患者Shefveland表示,未来CAR-T疗法对于癌症患者而言或许是一种新的希望。(生物谷Bioon.com)

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参考资料:

New frontier in cancer care: Turning blood into living drugs

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