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探秘巨噬细胞 能促进再生?可抑制癌症?还是免疫疗法新“网红”

来源:生物谷 2017-06-23 09:51

巨噬细胞是机体血液、淋巴等多种组织类型中最常见的吞噬细胞,其是造血系统中可塑性最强的一种细胞;巨噬细胞在机体正常发育、体内平衡、组织修复以及对病原体的免疫反应中起着非常重要的作用。近年来,随着科学家们研究的深入,他们发现巨噬细胞还有着其它的功能,比如帮助机体抵御肿瘤发展,介导机体进行损伤修复等;然而有时候巨噬细胞却扮演着“坏人”的角色,在某些特殊情况下巨噬细胞或许会形成血管促进肿瘤生长;

那么巨噬细胞到底在机体健康中扮演着怎么样的角色呢?本文中小编对相关研究报道进行了整理,分享给各位!

【1】意料不到!巨噬细胞竟悄然成为免疫治疗界新「网红」

在科学界,很多重要研究成果都来自于意外。

为了增强化疗药物的效果,斯坦福大学副教授Heike E. Daldrup-Link实验室的研究人员计划利用金属纳米粒子将化疗药物运输到肿瘤细胞内,他们还给这个方法取了很有内涵的名字,「特洛伊木马」。

Heike E. Daldrup-Link副教授

为了提高研究效率,Daldrup-Link选择了ferumoxytol(纳米氧化铁)作为化疗药物载体,ferumoxytol已经被FDA批准用于治疗成年人缺铁性贫血

为了验证设想,研究人员做了三组对照试验:一组小鼠注射「特洛伊木马」,一组小鼠注射没有装载化疗药物的金属纳米粒子,最后一组小鼠注射溶剂。就在研究人员对「特洛伊木马」的疗效充满期待的时候,意外出现了:只注射金属纳米粒子的小组肿瘤抑制效果最好。

「在大部分的研究中金属纳米粒子都是被当做运输药物的工具或者放疗的造影剂,」Daldrup-Link说,「金属纳米粒子本身的抗癌作用被掩盖,除非我们单独观察它的作用。」

【2】PNAS:巨噬细胞能够修复受损神经元?

doi:10.1073/pnas.1705757114

生物医学工程师们最近发现了一种依靠免疫系统促进受损神经元细胞再生的方法。

巨噬细胞被认为是免疫系统的"吃豆人",它是机体抵抗外界侵染的第一道防线。当机体中存在微生物或坏死的细胞碎片的时候,巨噬细胞会发生吞噬作用将其清除。不过,最近一项研究表明一些类型的巨噬细胞同时具有促进组织愈合的能力。

在发表在最近一期《PNAS》杂志上的一篇文章中,来自杜克大学的研究者们在大鼠水平发现这类巨噬细胞具有促进受损神经再生的能力。

外周神经系统包括从脊髓中生长出来的,蔓延至全身各处的神经元细胞。它连接并控制机体的运动系统、消化系统以及心肺等器官。然而,当这些长长的细胞发生损伤之后,恢复正常状态可不是十分容易的事情。

【3】Science子刊:科学家发现巨噬细胞或能改善运输纳米颗粒的癌症疗法的效率

DOI: 10.1126/scitranslmed.aal0225

近日,刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的一篇研究报告中,来自麻省总医院的研究人员通过研究鉴别出了巨噬细胞的新角色,即其能够帮助改善纳米颗粒运输癌症疗法的治疗效率,文章中,研究者阐明了恰当的放射疗法如何通过将巨噬细胞吸引到肿瘤血管中来改善癌症纳米药物的运输,运输效率能够改善600%。

研究者Miles Miller博士指出,在过去10年里,纳米医学研究领域已经发展到可以促进选择性的药物运输到肿瘤中发挥作用,而这是通过对纳米材料的工程化改善以及多项临床试验所达到的;相比重点研究纳米颗粒本身,研究人员还能够使用体内显微镜检查技术研究如何重新调节肿瘤自身结构来更加有效地积累多种类型的纳米药物。

将癌症药物包裹到纳米颗粒中能够改善药物动力学特性,这样就能够在血液循环中延长药物的存在时间,并且避免在介入疗法中使用毒性溶剂,但在临床试验中,将纳米颗粒包裹的药物运输到患者机体的肿瘤中或许会面临很多挑战,大部分是因为肿瘤微环境中的因子,肿瘤中的高压和肿瘤血管的低渗透性或许会限制任何药物从机体循环系统中进入肿瘤细胞。

【4】Cell重磅!巨噬细胞对健康心脏节律至关重要!

DOI: 10.1016/j.cell.2017.03.050

麻省总医院(MGH)领导的研究团队已经确定了巨噬细胞一个令人惊讶的新作用,这种白细胞主要功能是去除病菌,细胞碎片和其他有害物质。在他们发表于Cell杂志的论文中,研究人员发现巨噬细胞对于心脏的健康功能也是必不可少的。同时,它也帮助协调心跳的电信号。

“我们发现涉及心脏传导的一种新细胞可能会促使我们更好地了解正常的心脏功能。真正让我感到惊讶的是当与肌细胞耦合时,巨噬细胞能去极化,即改变它们的电荷。这项巨噬细胞在传导过程中作用的研究带来了心率失常的全新疗法,”麻省总医院系统生物学中心的通讯作者Matthias Nahrendorf 博士说。

巨噬细胞因其吞噬和消化微生物、受损细胞以及外部物质的免疫学功能而出名。它存在于整个身体的组织中,最近有研究就表明它们还具有与其所寄生组织相关的额外功能。当巨噬细胞在修复心脏受损组织时,它们在健康心肌内的存在表明其在正常心脏功能的发挥一定作用。Nahrendorf的研究目的是探讨其在传递和协调刺激心脏收缩的电信号过程中的潜在作用。

【5】Sci Signal:揭示巨噬细胞识别感染和组织损伤机制

doi:10.1126/scisignal.aaf3596

在我们的细胞周围的微环境中进行巡逻的任务是由巨噬细胞执行的。巨噬细胞是在体内大多数组织中进行巡逻的“卫士”---时刻准备着吞噬入侵的病原体或破坏和修复受损的组织。

在过去10年里,人们普遍认为巨噬细胞能够检测人组织微环境中发生的变化。它们能够观察到病原体入侵和组织损伤,调节为此作出反应的炎性过程来摧毁微生物入侵者、清除和修复受损的组织。但是细胞世界中的这些卫士如何应对感染和组织损伤呢?

在一项新的研究中,英国诺丁汉大学药学院炎性信号通路专家Anna Piccinini博士和同事们发现巨噬细胞的“摧毁和修复服务”通过部署单个感应器而能够区分这两种截然不同的威胁。因此,它们能够精心安排特异性的免疫反应---当它们遭遇感染时,以炎性分子的形式传递信息;当它们检测到组织损伤时,制造和修饰这种组织中的分子组分。相关研究结果发表在2016年8月30日那期Science Signaling期刊上,论文标题为“Distinct microenvironmental cues stimulate divergent TLR4-mediated signaling pathways in macrophages”。

【6】Cell Rep: 肿瘤相关巨噬细胞的靶向抗体可以抑制肿瘤的发展和转移

doi: 10.1016/j.celrep.2016.04.084

肿瘤是由多种细胞类型组成的,除了肿瘤细胞自身,还包括其他的基质细胞,其中,先天性免疫细胞就是一种,如巨噬细胞。肿瘤相关巨噬细胞是位于肿瘤微环境中的一类异质性的单核细胞群。这些细胞发挥免疫抑制的作用,从而帮助肿瘤细胞生长和转移。该团队在研究中发现模式识别性清道夫受体MARCO(macrophagereceptorwithcollagenousstructure,具有胶原结构的巨噬细胞受体)是乳腺肿瘤和黑色素瘤中的一类免疫抑制性肿瘤相关巨噬细的特征性受体。目前,一种靶向MACRO的抗体已被研发成功,在乳腺癌和结直肠癌中均具有抗肿瘤的活性。本研究发现该抗体可以通过重塑肿瘤相关巨噬细胞的极性,使免疫抑制巨噬细胞转变为免疫活性的巨噬细胞,恢复肿瘤相关巨噬细胞的免疫性,从而抑制肿瘤的生长和转移。

目前,被批准进入临床应用的抗体介导的检查点免疫疗法是通过增强肿瘤特异性T细胞的免疫活性,从而极大限制肿瘤的免疫耐受,为治疗甚至治愈癌症提供了可能。该疗法的主要原理是利用抗体的Fc结构域与具有细胞毒性的效应淋巴细胞(如单核细胞和NK细胞)表达的免疫激活性FcR(Fc受体)之间的相互作用,从而激发效应淋巴细胞的细胞毒性。

【7】Cell:挑战常规!体腔中的巨噬细胞直接促进组织快速修复

doi:10.1016/j.cell.2016.03.009

尽管科学家们多年来已知道有细胞生活在诸如心脏、肺部和肝脏之类的多种器官周围的空腔中,但是它们的功能一直是未知的。在一项新的研究中,来自加拿大卡尔加里大学卡明医学院(Cumming School of Medicine)的研究人员研究了这些细胞,并且发现它们在组织快速修复中起着不可或缺的作用。相关研究结果发表在2016年4月21日那期Cell期刊上,论文标题为“A Reservoir of Mature Cavity Macrophages that Can Rapidly Invade Visceral Organs to Affect Tissue Repair”。

在体腔中发现的几种类型免疫细胞中,这项研究特别地研究巨噬细胞---在清除体内有害的物质和微生物(如毒素和细菌)以及清除死亡组织中发挥着关键性作用的免疫细胞。在研究肝脏周围的腹腔时,这项研究证实巨噬细胞在腹腔内巡逻,一旦发现器官损伤,就将它们自己附着到受损区域以便快速修复损伤。

【8】Science:科学家阐明巨噬细胞介导机体组织损伤修复的分子机制

DOI: 10.1126/science.aai8132

在机体免疫系统中,巨噬细胞不仅能够扮演抵御外来入侵病原体的“卫士”角色,还能够在机体感染被击败时帮助重建损伤的组织,近日,来自耶鲁大学医学院的研究人员通过研究揭示了巨噬细胞是如何完成这两种复杂且不相关的任务的,题为“Macrophage function in tissue repair and remodeling requires IL-4 or IL-13 with apoptotic cells”的相关研究论文刊登于国际杂志Science上。

研究者认为,向巨噬细胞发送指令开始机体损伤组织重建的信号或许来自于机体中名为细胞因子的免疫系统因子,细胞因子通常能够在机体感染早期被检测到,那么为何诸如IL-4/IL-13等细胞因子会在伤口愈合过程中处于激活状态呢?

免疫生物学和药理学系的研究者Carla V. Rothlin表示,我们的机体并不会去修复感染的伤口,因此细胞因子能够足够地指导机体组织愈合似乎并没有太大意义;剔除携带细胞因子的死亡细胞对于巨细胞转换为机体修复模式非常必要,而且巨噬细胞也含有“复合型的检测器”来帮助促进机体组织的损伤修复程序。

【9】Cell Metab:改变巨噬细胞代谢如何能够阻止癌细胞转移?

DOI: 10.1016/j.cmet.2016.09.008

科学家们最近发现参与癌症扩散的一个关键因素,他们证明可以通过改变巨噬细胞代谢来阻止癌细胞扩散。该方法的关键之处在于让巨噬细胞与形成肿瘤血管的细胞争夺葡萄糖,导致肿瘤周围血管形成得更加严格有序,从而阻止癌细胞通过血液循环扩散到其他器官。相关研究结果发表在国际学术期刊Cell Metabolism上。

巨噬细胞是免疫系统的一个重要组成部分,既可以在清除病原体的过程中发挥正面作用,又会在癌症生物学中扮演负面角色,有研究证明肿瘤中包含一些特殊的巨噬细胞能够帮助肿瘤血管形成。因此癌细胞通过血管进入血液侵入到其他器官的风险变得更大。

虽然巨噬细胞的特性已经得到了广泛的研究,但是改变巨噬细胞代谢是否会影响它们的功能还不清楚。在这项研究中研究人员在巨噬细胞中抑制了一个叫做REDD1的基因,刺激了巨噬细胞的糖酵解。

【10】Nature子刊:巨噬细胞“不务正业” 形成血管促进肿瘤生长

doi:10.1038/srep36659

斯科里普斯研究所的科学家们最近找到了一种通过靶向巨噬细胞限制肿瘤生长的方法。这项研究发现巨噬细胞可以进入肿瘤形成新的血管样结构,这些管道网络或可帮助运送氧气和营养成分促进肿瘤生长。相关研究结果发表在国际学术期刊Scientific Reports上。

正常情况下血管由内皮细胞形成,肿瘤细胞可以诱导内皮细胞形成新血管带来富含氧气和营养成分的血液。最近研究发现不是所有的血管都由内皮细胞组成,在肿瘤中非内皮细胞的其他细胞类型也可以形成血管样结构,并且在成胶质细胞瘤,乳腺癌和黑色素瘤等实体瘤中都可以观察到这种结构,研究认为这种结构的形成归因于肿瘤中的癌症干细胞

在这项研究中,研究人员发现巨噬细胞可以在肿瘤中直接形成类似血管的管道结构,在其他低氧环境中也可以形成。巨噬细胞是免疫系统中的关键成分,能够识别并攻击外来入侵者和癌细胞,但是巨噬细胞也会在肿瘤环境中发生重编程促进肿瘤生长。

【11】Nature communication:巨噬细胞促进慢性胰腺炎发展

doi:10.1038/ncomms8158

近日,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员在国际学术期刊nature communication在线发表了一项最新研究进展,他们发现选择性激活的巨噬细胞在慢性胰腺炎的胰腺纤维化过程中具有重要促进作用,并且这种作用是通过胰腺星状细胞释放的IL-4/IL-13实现的。

慢性胰腺炎是一种逐步发生的不可逆的炎症性和纤维化疾病,会对胰腺造成不可逆的损伤,最终导致胰腺内分泌和外分泌功能不足。但目前仍然没有限制该疾病发展或逆转这种疾病的有效方法。

在该项研究中,研究人员发现,与急性胰腺炎不同,选择性激活的巨噬细胞在小鼠和人类慢性胰腺炎发病过程中大量存在具有重要作用。并且选择性激活的巨噬细胞依赖于IL-4/IL-13信号途径,IL-4Ra缺失小鼠,IL-4/IL-13缺失小鼠以及IL-4Ra髓细胞特异性敲除小鼠均表现出胰腺纤维化易感性下降特征。研究人员进一步证明胰腺星状细胞是IL-4/IL-13的主要来源。

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