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Nature:利用开发出的算法揭示T细胞免疫识别机制

来源:本站原创 2017-06-22 21:40


图片来自Nature, doi:10.1038/nature22383

2017年6月22日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国圣犹大儿童研究医院和弗雷德哈钦森癌症研究中心等研究机构的研究人员开发出一种功能类似于罗塞塔石板(Rosetta Stone)的算法,该算法有助破解免疫系统如何识别和结合抗原。它应当有助开发更加个人化的癌症免疫疗法,并且有助加快诊断和治疗传染病。相关研究结果于2017年6月21日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Quantifiable predictive features define epitope-specific T cell receptor repertoires”。

免疫系统依赖于T细胞表面上的T细胞受体(TCR)分子识别来自病毒感染细胞、肿瘤和其他威胁的外源抗原,并且对它们作出反应。基因组重排意味着大量的不同T细胞受体的存在是可能的。每个人能够拥有大约1亿个不同的T细胞受体(它们一起被称作T细胞受体库),即便在双胞胎之间,也很少存在重叠的T细胞受体。在这种T细胞受体库中的每个T细胞受体能够识别以一种不同的抗原和发起免疫反应来应对威胁。

论文共同通信作者、圣犹大儿童研究医院免疫科助理研究员Paul Thomas博士说,“在此之前,这种令人吃惊的多样性挫败了对识别相同的抗原并对它作出反应的T细胞受体进行分门别类的努力。”另一名论文共同通信作者为弗雷德哈钦森癌症研究中心研究员Philip Bradley博士。

Thomas说,“这不仅阻止对免疫识别的理解,而且也阻止我们利用免疫系统更加高效地靶向新的病毒或促进肿瘤细胞产生的突变的能力。利用这种算法,我们有一种方法来鉴定识别相同抗原的T细胞受体的关键特征和它们如何相互作用。这为设计识别癌症或新的病毒的受体奠定基础。”

这种算法是利用这些研究人员开发出的旨在确定T细胞受体如何识别抗原上的一部分(即抗原决定簇,也译作表位)的工具构建出来的。抗原决定簇被展示在循环免疫细胞的表面上,在那里,T细胞利用T细胞受体结合到抗原上,引发免疫反应。相同的病毒、肿瘤或其他的威胁可产生多种抗原决定簇。一群携带不同的但具有特异性的T细胞受体的T细胞靶向识别每个抗原决定簇,并作出反应。

这些工具包括TCRdist。研究人员利用TCRdist计算T细胞受体的关键特征(如用于抗原识别的重要区域中的氨基酸序列)的类似性和差异性。TCRdist允许他们鉴定出识别相同抗原决定簇的T细胞受体。

论文第一作者、Thomas实验室研究员Pradyot Dash博士说,“这些分析工具有助我们以一种比我们之前能够做到的更加一致的方式理解识别一种特定抗原的T细胞受体库。将识别一种给定的抗原决定簇的T细胞受体进行分类揭示出这种T细胞受体库中的大部分T细胞受体的共同特征。”

这些研究人员利用4600多种T细胞受体对这种算法进行训练,随后利用它将81%的人T细胞和78%的小鼠T细胞正确地分配到10种不同的病毒抗原决定簇的一种。这些“训练数据(training data)”是从78只感染上流感病毒或巨细胞病毒(CMV)的小鼠和32名感染上流感病毒、CMV或爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)的人中获得的。每个T细胞的抗原决定簇在此之前已利用一种不同的更加费力的方法加以确定。

这些研究人员在不了解这种抗原决定簇-T细胞受体识别的情形下在三只感染上流感病毒的小鼠中测试了这种算法。这种算法能够以高达90%的准确率预测被这些T细胞识别的流感病毒抗原决定簇。Thomas说,“事实上,85%的被正确分类的T细胞受体之前并未鉴定出来。这就证实了这种方法能够对新的抗原特异性的T细胞受体进行分类。”

这些研究人员也注意到T细胞受体库包括具有关键相似性的T细胞受体簇和不那么相似性的“离群(outlier)”受体。Thomas猜测多达10%的T细胞受体是离群受体,它们有助免疫系统识别可能让病毒感染细胞和其他的威胁躲避免疫检测的突变,并且快速地对这些突变作出反应。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Pradyot Dash, Andrew J. Fiore-Gartland, Tomer Hertz et al. Quantifiable predictive features define epitope-specific T cell receptor repertoires. Nature, Published online 21 June 2017, doi:10.1038/nature22383

2.Researchers create a 'Rosetta Stone' to decode immune recognition

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