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全身麻醉药引发的内质网应激和线粒体功能障碍对阿尔茨海默病影响的研究

来源:国际麻醉学与复苏杂志 2017-06-21 16:12

近年来发展中国家阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)及相关痴呆性疾病发病率呈增加态势,研究显示,全球每年有460万AD新增病例,到2040年预计增至8000万,而较高的患病率会增加家庭和社会负担。全身麻醉药在AD病情进展过程中发挥着重要作用,所以AD患者围手术期麻醉药物的选择显得尤为重要。本文综述相关文献并探究全身醉药引发的内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)和线粒体功能障碍对AD的影响。
 
1.AD与麻醉
 
AD是一种常见的神经退行性病变,以进行性认知功能障碍伴有行为、语言、视觉空间记忆损伤为主要临床症状,最终导致个体过早死亡。尸检神经病理学发现,AD患者大脑皮质和皮质下神经元及突触选择性缺失,细胞外淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)大量堆积,细胞内含有过度磷酸化tau蛋白神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)并发生淀粉样血管病变。
 
临床前期研究显示全身麻醉药可使患者迅速转变为AD或使病情恶化。动物研究表明,吸入麻醉药可促进AD产生、聚集以及tau蛋白过度磷酸化和堆积。除造成蛋白异常外,吸入麻醉药还可通过突触衰竭、线粒体功能障碍和细胞凋亡等病理过程参与AD病程进展。
 
2.ERS与AD
 
内质网是一种多功能的细胞器,在蛋白的分泌、折叠、质量控制、翻译后修饰、Ca2+存储,信号转导等细胞活动中起关键性作用。各种病理生理因素(如Ca2+耗竭、氧化应激、通过分泌途径分泌的突变蛋白质等)导致非折叠或错误折叠蛋白质在内质网腔中蓄积引起ERS,即内质网内稳态失衡。吸入麻醉药可引发内质网Ca2+稳态失衡导致ERS,而ERS在AD患者神经元功能障碍的起始和进展过程中发挥重要作用。研究表明,Aβ干扰内质网功能导致AD患者早期即出现ERS。同时Ap可引起原代神经元出现ERS进而激活线粒体或内质网介导的细胞凋亡。
 
3.线粒体功能障碍与AD
 
线粒体对于能量代谢、ATP的产生、细胞内Ca2+稳态的调节、活性氧(reactive oxygen species,R0S)的产生以及细胞凋亡通路调控均起着重要作用。全身麻醉可经氧化应激、电子传递链功能障碍、.线粒体动力学、钙稳态失衡以及线粒体依赖性凋亡途径等多条通路引发线粒体功能障碍,具体表现为上调ROS产生、损伤神经元线粒体呼吸链、线粒体增大等。麻醉药物较早和较长时间的暴露可使发育中的神经元线粒体内ROS积聚,进而引起线粒体膜电位除极增强、线粒体形态改变和DNA损伤甚至细胞凋亡。线粒体功能障碍可导致过量ROS的产生,线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)开放,触发调亡的小蛋白如细胞色素C、调亡诱导因子(apoptosis-inducing factor,AIF)由线粒体膜间隙释放人胞质并激活caspase级联反应。该过程被认为是AD潜在的发展和发病机制以及神经元凋亡的机制。
 
4.ERS与线粒体功能癉碍
 
结构上,以往的观点认为内质网和线粒体是两个独立的细胞器,而现在认为内质网和线粒体在线粒体相关膜(mitochondria associated membranes,MAM)区域是相互连接的。功能上,MAM使得内质网和线粒体间脂质合成调节和Ca2+信号快速转移得以实现。同时,该区域在维持线粒体形态、凋亡、自噬、炎症、ERS等信号通路中起到重要作用。内质网和线粒体均为高代谢细胞器,两者在结构和功能可达到同步以应对相同的刺激。由于内质网和线粒体在MAM区域的交流使得线粒体对于ERS有较高的敏感性。长期或严重的ERS、内质网钙消耗引起线粒体大量的钙摄取,使得线粒体呼吸和ATP水平降低,线粒体破碎,而MPTP打开反过来触发凋亡。
 
Aβ可调控MAM区域的线粒体与内质网的相互作用,通过促进内质网截粒体连接处相关蛋白的表达,增加连接点的数量及内质网、线粒体间钙转移来实现。因此Aβ在ERS和线粒体功能障碍及其相互联系中起到至关重要作用,同时也推动着AD病情发展,其机制包括:①Aβ蓄积引起ERS,ERS导致非折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse,UPR)活化,正常的UPR可保护细胞免于ERS损伤维持细胞内稳态,持续的UPR可引起ERS介导的凋亡;②Aβ可介导内质网截粒体Ca2+转移和MAM区域的稳态失衡;③Aβ可经接合区域进入线粒体进而导致线粒体功能障碍;④内质网截粒体交流障碍引起突触和神经元功能障碍进而加速AD进程。
 
5.麻醉、ERS线粒体功能障碍与AD
 
在全球范围内,每年约有850万AD患者因各种病因需行手术治疗。研究表明全身麻醉药是AD进展的危险因素。其机制尚未完全研究清楚,与AD病程发展相关的挥发性麻醉药有以下作用机制:①吸入麻醉药可使TNF-α等炎症因子的表达水平增加,导致神经元的炎症反应;②吸入麻醉药,尤其是异氟醚可通过促进内质网上肌醇1,4,5磷酸三酯受体和兰尼碱受体两个主要Ca2+通道开放,使胞内钙超载进而破坏神经元内Ca2+稳态引发caspase-3活化以及邱积聚并激活凋亡通路导致细胞死亡;③增加ROS合成和介导线粒体损伤;④遗传学因素可影响吸入麻醉暴露后的结果。研究表明,地氟醚的细胞毒性源自于miR-214表达降低,miR-214下调使得促凋亡基因Bax表达增加进而导致Aβ积聚引起神经元毒性,研究显示异氟醚可增加ROS产生,打开MPTP引起线粒体损伤,降低线粒体膜电位和ATP水平,导致凋亡通路激活,最终致学习和记忆损伤。有研究表明,七氟醚暴露2h可致大鼠大脑AP积聚并引发Alzheimer样病理变化。吸入麻醉药依剂量和持续时间不同而表现出脑保护和神经毒性双重作用。
 
以往研究结果显示,高浓度芬太尼和瑞芬太尼(>10mg/L)可干扰线粒体复合体III、IV、V进而降低呼吸率和ATP合成。另有研究证实氣胺酮可促进人神经干细胞线粒体分裂和R0S产生。
 
与吸入麻醉药不同,丙泊酚或硫喷妥钠处理后小鼠大脑皮质淀粉样蛋白前体mRNA和相应蛋白表达水平没有变化,且直接或间接抑制Aβ聚集,细胞培养结果显示丙泊酚可抑制ERS引起的凋亡[28M]。由此提示不同麻醉药物对AD进展有不同的作用,需进一步深入研究。
 
6.展望
 
AD发病机制复杂,是众多因素共同作用的结果。ERS、线粒体功能障碍及ERS截粒体之间的联系在AD发病进程中起着重用。ERS可通过Aβ等途径引起线粒体功能障碍,而凋亡信号又可经线粒体逆向转移人内质网再次加重细胞凋亡。近年来,全身麻醉药对AD的作用受到越来越多的关注,它可通过炎症、Ca2稳态失衡、caspase-3激活以及R0S积聚等途径引起细胞凋亡进而导致认知功能障碍。不同的全身麻醉药对于ERS、线粒体功能障碍及ERS与线粒体之间的联系有不同的作用,这就提示我们在AD患者手术中需慎重选择全麻药物并进行合理配伍,以尽量避免因麻醉药物使用不当加速AD患者的病程。
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