临床研究

以疾病的诊断、治疗、预后、病因为目标;以病人为对象;以群体研究为主要研究方法;以医疗机构为基地的一类医学研究的总称。通过临床研究获得治疗方法的安全性和有效性。在群体中进行药物测试,以期获得剂量、药物作用、不良反应等相关资料,从而对治疗方法进行安全性有效性评价。

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过敏性哮喘相关研究进展一览

来源:生物谷 2017-06-19 15:33

2017年6月19日/生物谷BIOON/---本期为大家带来的是哮喘的致病机理与治疗方法领域最新的研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。






根据最近发表在《Allergy》杂志上的一篇综述性的文章,通过给过敏性哮喘患者提供过敏原免疫治疗,能够在短期内缓解其症状的严重程度。

来自英国爱丁堡的一家医疗机构的Sangeeta Dhami 医生与其同事们合作,收集了98名患者在接受了过敏原免疫疗法后的治疗效果以及成本效率的相关数据,并对其进行了系统性的分析。

研究者们发现,在短期治疗后,患者的症状严重程度以及医学指标都有明显的减低,其中一项研究还出现了长期的治疗效果。皮下的免疫疗法伴随着生活质量的提升以及过敏原特异性的呼吸道过激反应严重程度的下降。这一效果在舌下腺免疫治疗中并没有出现。此外,对于哮喘的控制、发作、肺部感染以及非特异性呼吸道超敏反应来说,该疗法并没有稳定的效应。过敏原免疫疗法同时还有一定程度的副作用。另一方面,对于舌下腺免疫疗法来说,治疗的成本是相对较低的。因此,这种疗法也可以作为过敏性哮喘患者的治疗手段之一。

"对过敏性哮喘患者进行过敏原免疫治疗能够在短期时间内有效地降低疾病的症状以及相关的医疗指标",作者们这样描述道:"当然,对于次级反应、长期的治疗效果以及治疗成本等相关问题,还需要进行更多的研究,以积累足够的数据加以验证"。

其中一些作者公开了这一发现与生物制药产业的经济合作,希望能够有助于新型药物的开发。



doi:10.1172/jci.insight.85742



科学家们目前成功地利用基因疗法"关闭"了引发哮喘的免疫反应,他们希望这一技术能够应用于治疗其它严重的过敏反应,例如花生、蜂毒、甲壳类动物。

这项研究目前在动物水平获得了成功,能够消除引发过敏反应的免疫细胞的记忆,如果该结果能够在人体试验中取得成功,那么将会对过敏症状的患者带来福音。

"对于哮喘以及过敏反应的治疗来讲最严重的挑战在于免疫细胞,主要是T细胞,会形成免疫记忆,从而变得难以治疗"。该研究的首席作者,来自澳大利亚昆士兰大学的Ray Steptoe说道:"如今我们成功地利用基因疗法消除了T细胞的相关记忆,从而能够降低这些细胞对过敏原的敏感程度"。

过敏反应是指免疫系统对正常情况下无害的物质产生过激的反应的现象,但人们暴露于过敏原的环境下时,将会出现一系列的症状,包括眼镜发痒,流鼻涕,在严重的情况下还会导致死亡。

虽然此前的研究能够利用纳米颗粒将过敏原物质"伪装"从而通过免疫系统的审查,但目前来讲最有效的治疗手段就是尽量不让患者接触已知的过敏原。为了寻找更加有效的方式,研究者们提取了经过遗传修饰的小鼠的骨髓细胞(该小鼠对于黑麦花粉不再具有过敏活性),并将其注入野生小鼠体内。结果显示,这一做法能够成功地抑制受体小鼠相关过敏反应的发生。

尽管该研究仅仅以哮喘作为研究对象,但研究者们希望能够应用于其它的过敏反应,例如食物过敏等等。

相关结果发表在《JCI Insight》杂志上。



doi:10.1038/srep46166



研究者们在"开胃水"中发现了一种能够预防哮喘发生的香料。小鼠试验表明这一物质还能够有效治疗哮喘疾病。鉴于目前全球范围内有3亿人受到哮喘疾病的折磨,这一发现或许能够改变这一现状。

来自澳大利亚悉尼理工大学的研究者们发现氯喹或奎宁(即能够刺激味蕾苦味受体的物质)在治疗哮喘中具有十分明显的作用。"目前我们还没有十分有效的抵抗哮喘疾病的药物,因此我们的研究对于新型药物的开发十分重要",研究者之一Pawan Sharma说道。

氯喹与奎宁是用于治疗疟疾的药物,也被添加于开胃水中以增加其苦味的口感。

试验结果表明,这两种药物能够激活味觉2号受体蛋白(TAS2R)。同时,它们能够阻断肺部的过敏反应,从而避免哮喘疾病的发生。

过去的研究已经表明TAS2R的激活剂能够导致肺部呼吸道的放松。但对于该药物是否能够阻止哮喘疾病中炎症反应的发生还不清楚。这项研究则通过给小鼠氯喹或奎宁处理,观察能否对哮喘疾病有所改善。

结果表明,这种喷雾剂不仅仅能够阻止小鼠呼吸道炎症反应,而且还能够限制哮喘疾病中的其它症状,例如粘膜增厚以及呼吸道结构的改变。

之后,研究者们在人类的肺脏细胞中验证了上述结果。他们发现两种药物都能够阻断免疫细胞向肺部的迁移。

当然,这一发现距离最终药物的成熟还有很长一段路,但研究者们希望这种苦味的化合物能够成为治疗哮喘的新方向。

相关结果发表在《Scientific Reports》杂志上。



DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2017.02.016



哮喘的发病率正在不断上升,在发达国家中尤其显著。其中一个原因就是卫生条件的不断上升。流行病学研究显示,暴露在相对"不卫生"的充满微生物的环境中抵抗过敏反应,尤其是哮喘,具有十分重要的作用。相反地,过度的卫生将会调高儿童患哮喘病的风险。在哮喘发病过程中,机体的免疫系统会对一些常见的环境中的抗原产生超常的免疫反应。

最近发表在《immunity》杂志上的一篇文章中,来自Liège大学的研究者们证明:暴露于细菌的DNA会促进肺脏中的巨噬细胞的增殖,从而调节肺部的免疫反应并缓解哮喘的发生。这一发现为哮喘患者的治疗提供了新的思路,即通过移植肺脏调节性巨噬细胞达到缓解过敏反应的效果。这一研究是由来自Liège大学的Fabrice Bureau教授与Thomas Marichal教授主导完成的。

虽然此前已经有大量文章分别在人与小鼠水平证明细菌DNA类似物能够有效治疗哮喘,但目前这些药物并没有得到进入市场的许可。这也许是由于其潜在的毒性以及内在作用机制不够清楚。不过,本次的研究则进一步阐释了其中的分子机制,也许该研究能够帮助新型相关疗法的建立。

在这次试验中,研究者们首先查看了暴露于微生物分子中(包括微生物细胞壁成分,或者DNA等等)是否会对肺脏的环境产生影响。他们发现细菌DNA能够特异性地诱导肺脏调节性巨噬细胞的产生,而这一效果能够持续几个月之久。

有意思的是,如果收集这些巨噬细胞再将其移植进入没有经过微生物DNA刺激的哮喘小鼠中后,可以发现该处理能够同样缓解小鼠的哮喘症状。基于上述结果,研究者们希望从人体中寻找具有类似特性的细胞类型,这一发现或许可以应用于哮喘患者的临床治疗中。



doi: 10.1172/jci.insight.88588

DOI: 10.1056/NEJMoa1503734

近日,一项刊登于国际杂志JCI Insight上的研究报告中,来自罗彻斯特大学医学中心(University of Rochester Medical Center)的科学家通过研究发现,鱼油或能有效治疗哮喘。研究者Richard P. Phipps表示,鱼油中所包含的Ω-3脂肪酸能够降低机体中IgE的产生,而IgE是一种特殊的抗体,其能够在轻度哮喘患者机体中诱发过敏反应和哮喘症状。但在口服低剂量类固醇药物的重度哮喘患者中,Ω-3脂肪酸并不能有效发挥作用,因为药物中的皮质类固醇能够阻断Ω-3脂肪酸的有益作用。

此前研究人员通过研究发现,鱼油中含有的特定脂肪酸能够调节机体免疫B细胞的功能,哮喘患者机体中减缓和增加炎症的分子往往会出现失衡的表现,利用类固醇药物作为疗法就能够控制炎症,缓解患者的症状,但其并不能对疾病进行有效治疗。文章中,研究者对17名患者的血液进行收集,在实验室中分离了B细胞并且研究了纯的Ω-3衍生物产品对IgE以及其它诱发疾病的分子的影响,随后研究者将17名患者的研究结果同健康对照进行了对比。

在研究中,很多志愿者患者都会服用皮质类固醇(依赖于哮喘的严重性),研究结果表明,所有患者都会对Ω-3脂肪酸产生一定反应,而且其机体中IgE抗体的水平也降低了;研究者还发现,口服类固醇药物的患者机体中的一类细胞对Ω-3疗法的敏感性降低了。类固醇是治疗哮喘症的有效疗法,而且似乎当类固醇被固定使用时,在某些情况下其或许能够降低某些患者机体中抵御哮喘相关炎症的天然能力。

2016年12月刊登在New England Journal of Medicine上的一项研究结果表明,个体在出生前暴露于鱼油时或许就你能够降低个体出生后期喘鸣和哮喘的风险,研究者Phipps指出,鱼油或许还能够作为一种膳食补充物,但消费者在购买时也需要警惕,因为并不是所有的鱼油都是相同的。这项研究中研究人员利用了鱼油中纯的具有生物活性的产物-17-HDHA,而且研究者清楚阐明了为何摄入高质量的鱼油对人体是有益的。

Ω-3多不饱和脂肪酸此前被认为具有很多健康益处,一旦其被机体摄入后就能够转化成为特殊的促分解介导物质,从而就能够在不抑制机体免疫系统的前提下抑制炎症反应。Ω-3多不饱和脂肪酸存在于多种食物中,比如亚麻子、鲑鱼、鲔鱼、沙丁鱼和核桃等。



DOI: 10.1074/jbc.M116.756791



通过对人类免疫细胞进行研究,来自美国约翰斯霍普金斯大学的研究人员报道称他们发现一个重要的分子开关可以关闭促进哮喘发生的炎症免疫应答。他们说这个分子开关由细胞内控制免疫信号通路的一些调控蛋白组成。

哮喘与肺部M2巨噬细胞过多有关。在正常人体内,肺部的M2巨噬细胞激活后可以清除吸入的过敏原以及外来物质,在刺激物被清除以后M2巨噬细胞会解除动员。

但是对于哮喘病人来说,M2巨噬细胞及细胞释放的化学信号会持续存在并招募其他免疫细胞引起炎症触发哮喘,导致哮喘病人出现呼吸困难等症状。一段时间之后,M2巨噬细胞的分泌物会引起肺组织出现不可逆的堵塞,导致肺功能受损。

在这项发表在国际学术期刊JBC上的最新研究中,研究人员对GRB10和p70S6K这两个蛋白在激活M2巨噬细胞内信号途径方面的作用进行了研究。在之前的工作中,他们曾经发现这两个蛋白参与的炎症信号途径始于IL-4,进而通过IRS-2 激活M2细胞。能够阻止IRS-2作用的蛋白在过敏者体内的M2巨噬细胞中并不存在,这导致IRS-2变得更加活跃,增加了过敏者体内M2巨噬细胞的形成。

在这项新研究中,研究人员对IRS-2途径进行了更加深入的研究,通过对培养的永生化人类白细胞进行分析,他们发现IRS-2存在两种不同状态--"开启",让信号继续传递;"关闭",阻止信号传递进而抑制M2巨噬细胞形成。他们还发现在进行了IL-4处理之后,GRB10和p70S6K这两个调控蛋白的活性出现增加。

进一步实验表明,GRB10和p70S6K活性下降会导致"开启"状态的IRS-2增加,说明这两个分子负责关闭IRS-2,抑制M2巨噬细胞的形成。

研究人员表示,他们已经开始了新的研究,寻找过敏者和健康人在这条信号途径上存在的差异,并检测GRB10和p70S6K类似药物在抑制小鼠肺部M2巨噬细胞形成方面的作用。除此之外,该研究还对于癌症以及肥胖等疾病的研究有提示意义,M2巨噬细胞在肿瘤生长和肥胖堆积过程中发挥重要的调节作用。



doi:10.1016/j.immuni.2015.11.017



在一项新的研究中,美国阿拉巴马大学伯明翰分校微生物系助理教授Beatriz León博士和她的同事们利用屋尘螨(house dust mite)过敏原和小鼠开展实验,发现了哮喘形成过程中的一个之前未知的步骤。这一发现可能为这种很难医治好的疾病提供新的疗法。相关研究结果近期在线发表在Immunity期刊上。在美国,哮喘影响着2500万人,其中包括大约700万儿童。

这项研究的主要发现在于通过吸入到肺部,首次接触到这种常见的过敏原会导致寿命长的被称作滤泡辅助性T细胞(T follicular helper cells, Tfh细胞)的记忆免疫细胞在B细胞的协助下形成,但不会导致典型的哮喘过敏反应产生。在首次致敏接触后,这些Tfh细胞就停驻在肺部的引流纵隔淋巴结(draining mediastinal lymph node)中。

仅当小鼠随后再次接触致敏剂量的屋尘螨过敏原时,这些Ffh细胞才在诱导下分化为一种新类型的攻击这种过敏原的被称作II型辅助性T细胞(type 2 helper T cell, Th2细胞)的T细胞。这些Th2细胞在遭受屋尘螨过敏原的第二次攻击后迁移到肺部。在那里,它们招募被称作嗜酸性粒细胞的血细胞,产生破坏性的哮喘:呼吸苦难,以及由于炎症的存在导致的粘液堆积和肺气管变窄。

论文共同作者、阿拉巴马大学伯明翰分校微生物学系主任和教授Frances Lund博士说,"这一发现真正地改变了我们可能考虑治疗过敏性疾病的方法,而且当考虑如何让年轻儿童首次接触过敏原和产生致敏反应时,这也具有重要的意义。"

从致敏到哮喘产生的详细步骤涉及几种不同类型免疫细胞之间的复杂相互作用。当持续地进行到最终的免疫反应时,这些步骤需要不同类型的细胞相互接触。这些细胞液释放多种小分子蛋白,这些小分子蛋白发挥着信号的作用,影响它们周围的其他细胞的行为。

基于发现Tfh细胞形成这一重要步骤,León及其同事们提出从致敏到哮喘产生的一系列事件:

在首次接触致敏剂量的屋尘螨过敏原后,肺部树突细胞携带这种过敏原到引流淋巴结中。在引流淋巴结的滤泡间区中,它们通过细胞间相互作用激活初始T细胞(na?ve T cell)。León将这些携带过敏原的树突细胞比作为教师,告诉初始T细胞所要做的事情就是抵抗过敏原或病原体。

这种反应也需要携带过敏原的B细胞通过细胞间相互作用协调初始T细胞分化为记忆Tfh细胞。这些活化的B细胞有助于这些记忆Tfh细胞在引流淋巴结的滤泡中长时间存活。León将这些B细胞比作为教师的助手。她说,如今这些Tfh细胞做好准备,知道该做什么,但只是在等待合适的机会。

来自肺部的树突细胞再次携带攻击剂量的屋尘螨过敏原到这些引流淋巴结中,通过细胞间相互作用,诱导这些记忆Tfh细胞分化为Th2效应细胞,然后这些效应细胞进入肺部,并招募嗜酸性粒细胞。León将Th2效应细胞比作为攻击这种过敏原或抵抗感染的战士。

León注意到靶向Tfh细胞预防哮喘可能存在的潜在益处,说道,"这是关于过敏反应如何产生的新见解"。"事实上,如果我们能够找到破坏这些B细胞和记忆Tfh细胞之间的细胞间相互作用,那么这些Tfh细胞可能会死亡。当个人随后再次接触到这种过敏原时,将没有Tfh细胞能够产生导致肺部破坏性哮喘反应的Th2效应细胞。"

León及其同事们通过分离这些不同类型的免疫细胞并进行细胞计数揭示出这些复杂的相互作用。在免疫学研究中,这些不同类型的细胞可根据细胞表面上的特异性分子标志物而被区分开,在区分时需利用携带荧光标记的抗体结合这些分子标志物。通过追踪这些分子标志物,研究人员能够寻找在接触致敏或攻击剂量的屋尘螨过敏原后出现的新细胞类型,并且寻找这些新细胞在位置上的变化。

León及其同事们也使用各种技术来梳理屋尘螨过敏原致敏和攻击如何导致哮喘,这些技术包括将致敏的免疫细胞或初始免疫细胞从一只小鼠转移到另一只小鼠;利用多种突变体阻断免疫反应中的一个步骤;选择性灭活、抑制或破坏一种特定的细胞类型;将荧光标记附着到蛋白上;测量细胞内细胞因子;在转基因小鼠体内使用细菌人工染色体。



doi: 10.4049/jimmunol.1501531



哮喘是一类以肺炎以及呼吸道超敏反应为表征的慢性呼吸道疾病。然而,临床上获得的哮喘病人样本对揭示该疾病的发生机制十分有限。对于超敏反应而言,Th2与Th17细胞具有重要的作用:分别由Th2与Th17分泌的IL13与IL17A是参与呼吸道超敏反应的效应分子。其中IL-13促进机体对类固醇的超敏反应,从而导致肺部大量嗜酸性细胞的浸润。另一方面,IL-17能够促进中性粒细胞的浸润。为了进一步揭示在哮喘疾病发生过程中Th2与Th17的作用机制,来自匹斯堡大学儿科医学中心的John F. Alcorn课题组建立了一种新的小鼠模型。相关结果发表在最近一期的《journal of immunology》杂志上。

首先,作者利用T细胞移植的方式向野生型小鼠中导入同源的OVA特异性Th2与Th17细胞,之后利用OVA进行刺激使这部分移植进入的细胞得到激活。从而得到了类固醇耐受性的呼吸道过敏疾病小鼠模型。之后,作者通过elisa手段证明这一方法能够引起肺部大量Th2/Th17细胞的聚集以及IL-13/IL-17A的积累,标志着肺部炎症的发生。

之后,作者利用中和抗体的方法阻断了IL-13与IL-17A的活性。结果显示,在介入中和抗体之后,肺部的炎症反应程度得到了显著的减轻。此外,作者证明在IL-13与IL17A活性受到抑制的情况下,小鼠的肺部粘液上皮化生(哮喘的一类症状)也得到了改善。

之后,作者通过REAL-TIME PCR的方法证明在IL-13或IL-17被抑制的情况下Th2/Th17细胞内部STAT3的表达水平显著上升,这一结果说明IL-13与IL-17A可能是通过Stat3发挥促炎症的作用的。与此相反,STAT6的表达量在两类细胞被阻断的情况下受到了抑制。最终,作者比较了野生型小鼠与STAT6缺失突变体小鼠在呼吸道炎症疾病模型中的差异。结果显示,相比于野生型,突变体小鼠II型细胞因子的表达量得到了明显的降低。这一结果说明STAT6信号通路对于介导两类细胞因子引起的呼吸道炎症反应具有关键的作用。





根据新的研究结果,瑞典儿童家如果养了狗的话,在六岁时候患上哮喘的风险会显著降低。而且这种风险降低也见于父母患有哮喘的儿童中。研究人员还发现,那些在一岁的时候经常接触农场养殖的动物的孩子们,在六岁时候患上哮喘的概率会比其他儿童低52%。而在周岁那年长期接触农场动物的孩子们,在他们一到五岁间患上哮喘的风险会比其他孩子低31%。这项研究发表在了《JAMA Pediatrics》上。

在这项研究中,研究人员仔细研究了来自瑞典全国患者登记患上哮喘的病情诊断记录数据。他们还分析了关于瑞典药房处方哮喘治疗的药物数据。研究人员还通过调查问卷询问孩子们的父母关于家养宠物狗和农场的生活经历。在这项研究中涵盖了从2007年1月到2012年9月的数据,涉及到65万儿童的健康记录。

研究人员说,他们不知道知道究竟如何解释早期接触动物和哮喘的风险降低之间的关联。研究人员们认为,这可能是由于一个单一的因素导致了哮喘风险的下降。或者更可能的是,养宠物狗的家庭的生活方式以及生活环境导致了哮喘风险降低。比如儿童接触到多种因素的家庭灰尘和宠物产生的灰尘,还有与花时间在户外与动物互动等。养狗的家庭不可能把一切都清理得非常干净,也许这是对宝宝的未来健康是件好事。

目前,主要的假说,旨在解释哮喘的风险较低和早期接触宠物之间的联系之一是,在存在动物环境中,孩子呼吸的空气包含更多的细菌和细菌碎片,这实际上能降低哮喘的风险。而且,越来越多的研究都支持,早期的动物接触也可以帮助孩子们建立更完善的免疫系统,更少地患上哮喘和过敏。那么暴露于某些细菌环境,在生命的早期是明显利于成形健康的免疫系统的。

虽然有的哮喘和过敏是存在遗传效应的,但是养狗家庭对于孩子们还是可以降低哮喘和过敏的风险。而且越来越多的研究告诉我们,环境对于人体健康尤其是免疫系统的发育,存在着很大关联。也许那句俗语"不干不净,吃了没病"并非是完全没有科学依据的。



doi:10.1038/ncomms8554



过敏症如今变得越来越普遍了,尤其是工业化国家尤为普遍,除了花粉热,过敏性哮喘如今被认为是最普遍的一种过敏症了,近日,刊登在国际杂志Nature Communications上的一项研究论文中,来自莱比锡亥姆霍兹环境研究中心(UFZ)等处的科学家通过研究发现了一种特殊蛋白,该蛋白在气道变应性炎症(allergic airway inflammation)的发病过程中扮演着关键性的角色,该项研究发现为后期开发新型疗法提供了新的思路。

全世界范围内大约有超过3亿哮喘症患者,仅在德国就有10%至15%的儿童遭受着过敏性哮喘的侵害,主要是由环境污染物所引发的的损伤作用。在特殊药物可用的今天,过敏性哮喘症的症状也会被有效缓解,但这些药物并不会解决疾病发生的根源性问题,然而个体患过敏性哮喘症的分子机制至今研究人员并不清楚,本文研究中研究者通过研究成功发现了在气道变应性炎症发病中扮演关键角色的一种分子。

蛋白质多配体蛋白聚糖4存在于抗原呈递细胞(APCs)的细胞膜中,这些免疫细胞可以帮助检测抗原,而抗原呈递细胞可以使得抗原内陷并且将抗原转移至最近的淋巴结,在淋巴结中,抗原就会被呈递给其它免疫细胞来处理,比如T细胞等。以这种方式抗原呈递细胞就会开启其免疫反应了,最终将会使得特殊抗原脱敏,比如花粉变应原等。本文研究中研究人员发现,多配体蛋白聚糖4在APCs的迁移过程中扮演着重要角色,当多配体蛋白聚糖4缺失时,APCs就找不到将抗原呈递给T细胞的路径,随后就不能激活免疫细胞发生免疫反应。

与此同时,研究者还发现,APCs中的多配体蛋白聚糖4在过敏性哮喘症的言行过程中扮演着中枢性的角色,当给予抵御多配体蛋白聚糖4的抗体时,患过敏性哮喘症的小鼠症状就会得到明显改善,从原则上来讲,多配体蛋白聚糖4或许是开发新型疗法一个特殊靶点。由于多配体蛋白聚糖4在细胞代谢过程中表现出了多样的功能,而其潜在的副作用却很难评估。

为了缓解过敏性哮喘症患者的症状,利用糖皮质激素类治疗过敏性气管炎的疗法以及利用支气管扩张药物喷剂或将在未来成为治疗过敏性哮喘症的主要疗法,当我们完全理解过敏性哮喘症发生的根本原因时,或许仅需要开发出根治问题的疗法,尽管如此,本文研究中研究人员发现的多配体蛋白聚糖4蛋白或将帮助科学家们在未来开发出新型治疗过敏性哮喘症的疗法。(生物谷Bioon.com)

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