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Nat Cell Biol:胃癌产生新机制---表达Lgr5的主细胞转化为干细胞,不过争论依旧存在

来源:生物谷 2017-06-17 07:45


图片来自Wikipedia/OpenStax College。

2017年6月17日/生物谷BIOON/---在健康人体内,在胃体腺(corpus gland)底部发现的主细胞(chief cell)产生消化酶。然而,根据一项新的研究,如果肠道经历损伤或基因突变,那么这些主细胞能够转化为导致胃癌产生的干细胞。相关研究结果于2017年6月5日在线发表在Nature Cell Biology期刊上,论文标题为“Lgr5-expressing chief cells drive epithelial regeneration and cancer in the oxyntic stomach”。

论文通信作者、新加坡科技研究局医学生物学研究所癌症与干细胞研究专家Nick Barker说,“这是首次明确证实一部分主细胞容易发生癌变,而且能够作为胃癌的起源。”

不过,胃癌形成细胞的身份一直是充满争议的,而且并不是所有的人都信服Barker的研究已解决了这一争论。

肠胃病学上长期存在的一种理论是胃部中的干细胞是在胃峡(isthmus)中产生的。胃峡是位于胃体腺中间附近的一个区域。这些干细胞迁移到胃体腺的顶部和底端,补充丢失的细胞,从而维持胃部动态平衡。很多科学家认为,这些干细胞发生的突变能够导致癌前病变,如组织化生(metaplasia,即组织中的异常变化)。

然而,近年来,一种新的假设出现了。基于对表达解痉多肽的化生组织(spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia, SPEM)的观察结果,美国范德堡大学的James Goldenring和同事们已提出胃部中的这种特定的组织化生起源自已转化为或转分化为一种不同细胞类型的主细胞。Barker说,“观察到这种情形发生是非常困难的,而且人们对它是否真地在人体中发生提出质疑。它是充满争议的。”

比如,在2015年,美国哥伦比亚大学胃肠病学家Timothy Wang领导的一个研究团队报道了当他们利用一种白喉毒素杀死小鼠胃部中的主细胞时,剩余的细胞发生的突变仍然导致组织化生和癌症。Barker说,“他的结论是主细胞不能够是这种癌症的细胞起源。”

为了进一步解决这个问题,Barker和同事们构建出一种模式小鼠。在它们当中,他们发现通常在多种组织的成体干细胞中表达的Lgr5基因仅对一部分主细胞(大约40%)进行选择性标记。Barker说,这就对Wang的研究作出的结论产生质疑,这是因为那项研究仅清除表达Lgr5的主细胞,这意味着其他的主细胞保持完整,从而不可能得出主细胞不会产生组织化生的结论。

通过进一步开展实验,Barker团队发现这些表达Lgr5的主细胞当遭受损伤时能够导致胃上皮细胞再生。此外,当他们引入与胃癌相关的突变时,这些由主细胞转化而来的干细胞导致胃部中的组织化生。论文第一作者、新加坡科技研究局医学生物学研究所研究员Marc Leushacke说,“在正常条件下,这些细胞是作为已分化的主细胞发生作用,然而,如果你让胃部组织遭受损伤,那么它们就被激活,而且它们作为干细胞发挥功能。”

Goldenring(未参与这项新的研究)告诉《科学家》杂志,“我对这些发现并不感到吃惊,这是因为它们基本上支持我们在过去15年发现的一切。这让我们意识到主细胞就是SPEM的起源。” 然而,Wang并没有被说服。他说,还需更多的证据来证实这种主细胞假说是正确的。比如,重要的是,应当研究整个胃体腺而不仅是胃体腺的底端(位于主细胞区)来证实这些干细胞并不来自胃体腺中的较高的地方(比如干细胞通常所在的胃峡区)。他补充道,观察这个过程发生的更加详细的时间进程和发现阐明再生主要是起源自何处的标志物是有用处的。阻断胃峡干细胞或主细胞的清除研究也是有用处的。

其他人针对这些作者声称他们的研究证实胃癌起源自主细胞的结论持保留态度。英国巴茨癌症研究所干细胞生物学家Stuart McDonald(未参与这项研究)说,“他们声称这是胃癌的细胞起源,但是这篇论文根本未涉及胃癌。因此,针对他们使用的模式小鼠,它们产生胃部中的组织化生,但是据我所知,它们并未患上胃癌。”

Goldenring说,胃部中的组织化生与胃癌之间存在的确切关联性仍然未在动物和人体研究中得到证实。他补充道,其中一个原因是人们迄今为止还未培育出真正的胃癌模式小鼠。

解决这个争论可能对预防和治疗胃癌产生重要的影响。比如,Barker说,如果科学家们能够确信主细胞是胃癌的细胞起源,那么他们会尝试着阐明导致胃癌产生的机制,并且潜在地阻止这些机制在更可能患上胃癌的人体中发生。此外,Wang说,“我们认为这些干细胞在早期会因致癌性损伤而发生增殖,而且这是胃癌风险的一种早期的生物标志物。”

研究人员同意这种争论远没有结束,而且还需开展更多的研究来充分地理解胃癌如何发生。McDonald说,“我认为这篇论文起到的一种作用是它有助引发人们对胃部的干细胞生物学产生兴趣,这是因为我们明显地才刚开始理解这其中发生了什么。”(生物谷 Bioon.com)

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参考资料:

Marc Leushacke, Si Hui Tan, Angeline Wong et al. Lgr5-expressing chief cells drive epithelial regeneration and cancer in the oxyntic stomach. Nature Cell Biology, Published online 05 June 2017, doi:10.1038/ncb3541

Stomach Cells Change Identity to Drive Precancerous State

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