癌症研究

又称癌干细胞、肿瘤干细胞,是指具有干细胞性质的癌细胞,也就是具有“自我复制”以及“具有多细胞分化”等能力。通常这类的细胞被认为有形成肿瘤,发展成癌症的潜力,特别是随着癌症转移出去后,产生新型癌症的来源。

新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » 癌症研究 » 双特异抗体在实体瘤治疗上获重大突破

双特异抗体在实体瘤治疗上获重大突破

来源:生物谷 2017-06-16 15:13

抗体是我们免疫系统的重要组成部分。它们具有精准靶向性,在我们体内持续进化以帮助避开疾病。抗体药物的使用始于20世纪70年代诺贝尔奖级别的突破,由此形成了大量抗体生产的科学基础。到20世纪80年代中期,FDA已批准了首个治疗性抗体,而1990年代后期,科学家和医生们已开发了用于癌症治疗的首个抗体,引领着肿瘤学“靶向药物”时代。

目前,全世界已有十几种单克隆抗体药物获批用于癌症治疗。

癌症的产生涉及多方面机制,单一位点的刺激或抑制不可能达到彻底杀伤肿瘤的效果。为克服单克隆抗体的这个局限性,科学家利用双靶向结合特性工程改造抗体,开发出双特异抗体(Bispecific antibody)。

谈到双特异性抗体,就不能不提到该领域的传奇领袖---保罗·卡特(Paul Carter)

         

保罗.卡特,1986年以博士后研究员身份就职于基因泰克(Genentech),2000年离职时为高级科学家和研究所博士后课程的领头人,之后任职西雅图genentic VP。2010年作为高级总监和资深科学家又重新入职基因泰克,领导抗体工程部门。他发表或共同发表了大约100篇科学文章,总共被引用超过12500次,是至少39篇美国授权专利发明人或共同发明人,共同承办了11期关于抗体工程和抗体治疗的国际会议,已进行了超过100次的会议演讲和邀请讲座,包括4次主题演讲。他开发了“knobs-into-holes”(KIH)技术用于创造双特异性人IgG和其他双功能分子。该技术被用于多个临床/临床前阶段的双特异性抗体。其中一个进入临床I期的双特异性抗体--Roche公司的CEA-TCB(RO6958688; RG7802),即为本文标题所说在实体瘤(结直肠癌)治疗方面取得重大突破的双抗体。


CEA-TCB结构示意图
(图片来源:Clin Cancer Res; 22(13)July 1, 2016)

CEA-TCB(TCB,T-cell bispecific antibody)结构如上图所示,具有双靶向CEA(癌胚抗原)和CD3(T细胞表面抗原)的能力,采用了KIH技术保证两条具有Fc的多肽形成异二聚体,又采用了Crossmab技术避免了轻重链错配。该双抗体具有3价的结合能力,2个CEA结合位点和1个CD3结合位点,整体分子量约为200kDa,左右非对称且相差50kDa。

在2017年6月的ASCO会议上,口头报告了该抗体在临床I期的数据,见表1和2:




根据两个试验中所有记录的不良事件,绝大多数观察到的不良事件为1-2级,单药治疗中7.9%的不良事件和联合治疗中8.1%的不良事件为3级或以上

CEA-TCB治疗结直肠癌I期临床试验的有效性与安全性数据可以看出其具备以下几个特点:

临床数据的启示:

1.利用CD3的T细胞招募疗法对于结直肠癌有较好疗效,特别是对于MSI-L/MSS这些针对免疫治疗不够敏感的患者依然有效;

2.与PD-L1单抗联用可显着提高疗效;

3.安全性可接受,联合抗PD-L1单抗未增加毒性;

CEA TCB的结构与国内武汉友芝友生物制药有限公司的YBODY 很相似,两者均是肿瘤靶向及CD3结合的免疫治疗机制,且均采用了非对称结构。


YBODY结构示意图

YBODY为友芝友具有自主知识产权的双特异抗体(申请发明专利37项,已授权7项,其中3项美国授权,覆盖多达35种肿瘤靶点),其结构如上图所示,具有双靶向肿瘤抗原和CD3的能力,采用了KIH和Salt-bridge技术保证两条有Fc的多肽更高效的形成异二聚体,同时CD3结合区域采用单链可变区(ScFv)结构避免了轻重链错配。该双抗体具有2价的结合能力,1个肿瘤结合位点和1个CD3结合位点,整体分子量为125kDa,左右非对称且相差25kDa。目前正在临床申报阶段,预计今年10月份进入临床I期。

由结构可知,YBODY与CEA-TCB有诸多类似的方面,见表3:



友芝友生物制药的YBODY平台下还有很多结构类似,针对不同靶点的双特异抗体在研发过程中,两个双特异抗体已进入国内临床申报阶段。在此也由衷地期望,这些中国制造的双抗体能够为全人类的健康贡献出自己的力量。

附:武汉友芝友生物制药有限公司研发管线


参考文献:
1. Roche presents the first Phase I efficacy and safety data on CEA-TCB (CEA CD3 TCB), a novel T-cell bispecific antibody targeting solid tumours, http://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2017-05-18.html.

2.A Novel Carcinoembryonic Antigen T-Cell Bispecific Antibody (CEA TCB) for the Treatment of Solid Tumors. Clin Cancer Res; 22(13)July 1, 2016.
(生物谷Bioon.com)
温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


...(全文约5322字)
<< 去看24小时最新(62)

相关标签

最新会议 培训班 期刊库