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Science:揭示生命早期的应激通过转录因子Otx2终生影响大脑机制

来源:生物谷 2017-06-17 14:55


OTX2蛋白结构图,图片来自Emw/Wikipedia。

2017年6月17日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国西奈山伊坎医学院和麻省理工学院的研究人员发现生命早期的应激(early life stress)通过一个参与情绪和抑郁的大脑奖赏区域中持久存在的转录编程让小鼠产生终生的应激敏感性。相关研究结果发表在2017年6月16日的Science期刊上,论文标题为“Early life stress confers lifelong stress susceptibility in mice via ventral tegmental area OTX2”。

这项研究着重关注表观遗传学,即研究并不是由从我们的父母中遗传到的DNA编码变化而是由调节我们的遗传物质在何时、何处和在多大程度上被激活的分子导致的基因活性变化。这种调节部分上源自转录因子的功能。转录因子结合到我们的基因中的特定DNA序列上,从而促进或抑制给定基因的表达。

之前在人体和动物中的研究已提示着生命早期的应激增加抑郁和其他的精神综合征的风险,但是在此之前,将这两者连接在一起的神经生物学机制仍然是个谜。

论文第一作者、西奈山伊坎医学院弗里德曼大脑研究所菲什伯格神经科学系研究员Catherine Peña博士说,“我们的研究鉴定出在一个敏感的发育窗口期间遭受的应激让小鼠在成年时对应激作出反应的分子基础。我们发现破坏母鼠对幼鼠的照顾会导致幼鼠的中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA,一种大脑奖赏区域)中上百种基因的表达水平发生变化,从而让这个大脑区域处于一种类似抑郁的状态,即便在我们检测到行为变化之前,也是如此。本质上,这个大脑区域产生一种潜在的且持续终生的抑郁敏感性,而且这种易感性仅在遭受进一步的应激之后才会表现出来。”

特别地,这些研究人员鉴定出发育转录因子Otx2(orthodenticle homeobox 2)作为这些持久的基因变化的一种主调节物发挥作用。他们证实在敏感期(从出生后的第10天到第20天)遭受应激的幼鼠抑制VTA中的Otx2表达。尽管Otx2水平最终在成年时会恢复,但是这种抑制已调动这些持续到成年时的基因变化,这表明早年的生活应激破坏由Otx2协调的年龄特异性的发育编程。

再者,这些在生命早期的敏感期遭受应激的小鼠更可能在成年时出现类似抑郁的行为,但是仅在成年时遭受进一步的应激之后才会出现。所有的这些小鼠在成年时遭受进一步的社会应激之前表现正常,但是应激的“二次打击”更可能让这些在这种敏感期遭受应激的小鼠出现类似抑郁的行为。

为了测试Otx2确实导致这种应激敏感性,这些研究人员开发出病毒工具来增加或降低Otx2水平。他们发现在生命早期抑制Otx2表达足以引起成年时应激敏感性增加。

Peña博士说,“我们预料我们通过在这个早期的敏感期改变Otx2水平仅能够减轻或模拟生命早期的应激的影响。对类似抑郁的行为的长期影响,这确实如此,但是在某种程度上令我们吃惊的是,我们也能够通过操纵成年时的Otx2水平短暂地改变应激敏感性。”

尽管在生命早期,语言学习等过程存在关键时期已得到人们的理解,但是针对幼年时是否存在压力和逆境最为影响大脑发育(尤其是情绪调节系统)的敏感期,人们知之甚少。这项研究是首次利用全基因组工具来理解生命早期的应激如何改变VTA发育,从而为情绪发展存在敏感期提供新的证据。

论文通信作者、西奈山伊坎医学院弗里德曼大脑研究所主任Eric J. Nestler博士说,“这种小鼠模式将可用于理解生命早期的应激导致的抑郁风险增加的分子关联性。这项研究的最终转化目标是协助获得与在儿童时期经历应激和创伤的人相关的疗法。”(生物谷 Bioon.com)

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参考资料:

Catherine J. Peña, Hope G. Kronman, Deena M. Walker et al. Early life stress confers lifelong stress susceptibility in mice via ventral tegmental area OTX2. Science, 16 Jun 2017, 356(6343):1185-1188, doi:10.1126/science.aan4491

Early Stress Exposure Confers Lifelong Vulnerability, Causing Long-Lasting Alterations in a Specific Brain Reward Region

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