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Science:高分辨率Hsp104蛋白复合体结构图揭示出它瓦解错误折叠的蛋白机制,有望开发出治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的新药物

来源:生物谷 2017-06-17 14:56


图片来自Frontiers in Molecular Biosciences, doi:10.3389/fmolb.2014.00012

2017年6月17日/生物谷BIOON/---错误折叠的蛋白是肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病、帕金森病和其他的神经退行性大脑功能障碍的罪魁祸首。这些错误折叠的蛋白不能够执行它们的正常功能,从而导致严重的神经元问题。当前,还没有方法解开这些蛋白的大量缠结来治疗疾病。

在一项新的研究中,美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生物化学与生物物理学副教授James Shorter博士与来自美国密歇根大学的同事们获得Hsp104蛋白的高分辨率结构图。在酵母中,Hsp104是一种天然的由6个亚基组成的蛋白纳米机器。在将近10年来,Shorter实验室一直在研究Hsp104以便寻找清除疾病中有害的蛋白聚集物的方法。相关研究结果于2017年6月15日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Ratchet-like polypeptide translocation mechanism of the AAA+ disaggregase Hsp104”。

来自美国密歇根大学的同事们利用先进的冷冻电镜技术(cryo-EM)解析出迄今为止最为清晰的Hsp104在发挥作用时的结构图。Shorter团队提供高纯度的Hsp104蛋白用于这项研究。

Shorter说,“这种极好的合作捕获到Hsp104在加工蛋白时的高分辨率图片。我们如今能够观察到Hsp104复合体的移动部分,而且我们如何可能对它进行调整以便最佳地攻击神经退行性疾病中的错误折叠的蛋白。”

Hsp104让它“加工”的蛋白通过它的一个中间通道,但是科学家们在此之前从没有高分辨率地观察到这一点。论文共同作者、Shorter实验室博士后研究员JiaBei Lin博士说,“利用这种更加清晰的结构图,我们能够观察到它的结构中我们想要进行改造的部分,以便更好地靶向治疗神经退行性疾病。”

在正常情形下,Hsp104是一种“解聚酶(disaggregase)”,它让之前聚集的蛋白分离开,有助它们获得正确的形状。尽管Hsp104在地球上的大多数有机体中发现到,但是它在人类或动物中不存在类似物。Shorter想知道是否能够将它作为一种清除一些疾病中出现的特征性蛋白聚集物的药物导入到体内。在之前的研究(Cell, doi:10.1016/j.cell.2012.09.038)中,Shorter实验室已确定天然的Hsp104蛋白版本有效地抵抗α-突触核蛋白等神经退行性蛋白。

Hsp104每次从缠结的蛋白纤维中拉出一个多肽分子。当结合到一个多肽链分子上时,Hsp104复合体的6个亚基水解ATP,从而最终将它从这种蛋白聚集物中拉出来。一旦被释放出来,这个多肽分子能够重新折叠或者遭受降解。

Shorter团队已对Hsp104进行一些调整:让它的特定氨基酸残基发生突变来增强它的活性(Cell, doi:10.1016/j.cell.2013.11.047)。通过研究这种重编程的Hsp104降解TDP-43、FUS和α-突触核蛋白聚集物的活性,该团队发现它更好地将每种蛋白聚集物中的单个蛋白分子分离开。

论文通信作者、密歇根大学生命科学学院助理教授Daniel Southworth博士说,“这似乎表明Hsp104像棘轮那样逐步地将蛋白底物拉出来。我们能够观察到这种纳米机器中的蛋白如何在不同状态下进行重排以便结合到这种底物的下一个位点上。”

Shorter说,“这项研究有助我们理解细胞如何能够让毒性的蛋白聚集物分解离以便恢复蛋白功能。最后,获得这种非凡的纳米机器的高分辨率结构图将有助我们开发出在人体中起作用的治疗性蛋白版本。”(生物谷 Bioon.com)

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参考资料:

Stephanie N. Gates, Adam L. Yokom, JiaBei Lin et al. Ratchet-like polypeptide translocation mechanism of the AAA+ disaggregase Hsp104. Science, Published online:15 Jun 2017, doi:10.1126/science.aan1052

Higher Resolution View of Yeast Nanomachine Shows How It Breaks Up Protein Tangles One Ratchet at a Time

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