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Nature:利用甘露糖苷选择性地清除肠道中的致病性大肠杆菌,有望治疗复发性尿路感染

来源:生物谷 2017-06-15 23:17


图片来自Scott Hultgren和John Heuser。

2017年6月15日/生物谷BIOON/---尿路感染(urinary tract infection, UTI)是最为常见的感染之一,而且即便接受治疗,它们往往一次又一次地复发。大多数UTI是由无害地生活在肠道内的大肠杆菌扩散到尿路中导致的。

然而,当通过粪便释放出来时,这些细菌能够扩散到尿路口甚至向上扩散到膀胱,在那里,它们能够导致问题。常规的看法认为UTI经常复发是因为来自肠道的含有致病性细菌的细菌群体持续地重新定植在尿路中。

在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院分子生物学教授Scott J. Hultgren博士及其团队推断如果他们能够降低肠道中的危险性大肠杆菌数量,那么他们可能降低发生UTI的几率,并且可能阻止一些复发性感染。

首先,这些研究人员鉴定出大肠杆菌在肠道中存活所需的基因。一组基因编码菌毛,即大肠杆菌表面上的毛状附属物,它允许这些细菌像分子维可牢那样附着到组织上。若缺乏这种菌毛,这些细菌不能够在肠道中茁壮成长。

早期的研究已发现这种鉴定出的菌毛附着到在膀胱表面上发现的甘露糖。这种菌毛利用附着的甘露糖紧紧地结合膀胱表面上的甘露糖受体,从而允许这些细菌在人小便时避免被冲走。缺乏这种菌毛的细菌不能够导致小鼠发生UTI。

在此之前,Hultgren和论文共同作者、华盛顿大学生物化学与分子生物物理学副教授James W. Janetka博士对甘露糖进行化学修饰产生一类被称作甘露糖苷的分子,甘露糖苷虽然类似于甘露糖,但是这些细菌能够利用它们的菌毛更加紧紧地结合到甘露糖苷上。不同于甘露糖受体的是,这些甘露糖苷并不附着到膀胱壁上,因此,这些细菌紧紧抓住甘露糖苷而不是甘露糖受体,能够被尿液冲走。

鉴于这些研究人员发现这种相同的菌毛也允许这些细菌结合到肠道上,他们推断甘露糖苷治疗能够降低大肠中的大肠杆菌数量,从而可能阻止这些细菌扩散到膀胱中。

为了测试这一看法,他们将尿路致病性大肠杆菌菌株导入到小鼠的膀胱和肠道中来反映在人体中观察到的情形。在发生UTI的女性体内,这些导致膀胱问题的相同细菌通常也被发现生活在肠道中。

这些研究人员让这些小鼠口服三剂甘露糖苷,随后在接受最后一剂甘露糖苷之后,测量了膀胱和肠道中的细菌数量。他们发现这些致病性细菌在膀胱中几乎全部消失,并且它们在肠道中的数量降低了100倍,从每种样品1亿个细菌降低到每种样品100万个。

论文第一作者Caitlin Spaulding说,“尽管我们不能完全将这种细菌菌株从肠道中清除,但是这些结果仍然是有前景的。降低肠道中的致病性细菌数量意味着能够进入尿路和导致UTI的细菌数量变得更少了。”

这些研究人员研究过的这种菌毛也在大多数大肠杆菌菌株和一些相关的细菌物种中发现到。在理论上,甘露糖苷治疗能够导致生活在肠道中的具有相同菌毛的其他细菌被尿液清洗走,这几乎与抗生素治疗杀死靶细菌和旁观的细菌一样。清除无害的细菌潜在地为肠道中更加危险的细菌生长腾出空间。这能够导致肠道紊乱,这是广谱抗生素治疗的已知风险之一。

通过与论文共同作者、华盛顿大学圣路易斯医学院教授Jeffrey I. Gordon博士合作,这些研究人员测量了在甘露糖苷治疗后的肠道微生物组组成。他们发现甘露糖苷治疗除了对导致大多数UTI的细菌之外,对其他的肠道细菌产生最小的影响。这与抗生素治疗后观察到的很多细菌物种丰度发生大规模变化形成鲜明的对比。Spaulding说,“这一发现是激动人心的,这是因为我们开发出一种能够像分子手术刀那样发挥作用的药物。它特异性清除你想要去掉的靶细菌,同时让微生物群落中的剩余细菌保持完好无损。”

再者,鉴于甘露糖苷不是抗生素,它可能潜在地被用来治疗抗生素耐药性细菌菌株导致的UTI。

鉴于小鼠和女性的尿路结构和行为存在的差异使得利用小鼠测试降低肠道中的细菌载量是否真地降低复发性UTI发生次数遭受挑战。为了解答这一问题,还需开展人体研究。(生物谷 Bioon.com)

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原始出处:

Caitlin N. Spaulding, Roger D. Klein, Ségolène Ruer et al. Selective depletion of uropathogenic E. coli from the gut by a FimH antagonist. Nature, Published online 14 June 2017, doi:10.1038/nature22972

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