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Nature:利用smFRET成像技术揭示肾上腺素激活的G蛋白偶联受体变化

来源:生物谷 2017-06-10 09:11


Scott Blanchard和他的团队利用他们开发出的这种基于相机的成像平台追踪G蛋白偶联受体(GPCR)如何对它们的环境作出应答。图片来自 Dr. Daniel Terry/Weill Cornell Medicine。

2017年6月10日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国威尔康奈尔医学院、斯坦福大学和哥伦比亚大学的研究人员开发出新的允许人们追踪细胞表面上单个蛋白分子的成像方法。这一结果为细胞如何检测和应答它们的环境提供史无前例的新认识。相关研究结果于2017年6月7日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Single-molecule analysis of ligand efficacy in β2AR–G-protein activation”。论文通信作者为威尔康奈尔医学院生理学与生物物理学教授Scott C. Blanchard和斯坦福大学医学院分子与细胞生理学教授Brian K. Kobilka。

G蛋白偶联受体(GPCR)是位于细胞膜内的蛋白,将信号传递到细胞中以便调节人体生理学的重要方面。GPCR接收到的信号包括激活细胞中的这些蛋白而能够产生视力的光线,调节情绪的神经递质等化学物,触发疼痛的信号等。将近一半的临床使用的药物通过靶向不同种类的GPCR发挥作用。

Blanchard说,“GPCR对人体生理学的每个方面是至关重要的。我们需要知道这些蛋白如何识别所有的这些信号,它们如何加工这些信号,它们如何将这些信号传递到细胞中触发特定的作用。只有这样,我们将能够开发出更加准确地靶向这些蛋白的新一代药物而不会造成附带损伤。”

在这项新的研究中,这些研究人员描述了在这个方向上取得的一项重大进展,并且是利用一种被称作单分子荧光能量转移(single-molecule Fluorescence Energy Transfer, smFRET)的成像技术实现的。这种成像技术允许他们观察当对肾上腺素作出应答时,单个GPCR分子产生的变化。肾上腺素是一种控制心跳、呼吸和血管扩张等功能的激素。

Blanchard说,“我们已知道GPCR分子一结合肾上腺素就会发生物理上的变化,而且这一过程能够让它结合胞内蛋白。我们对这种激活过程实际上如何发生知之甚少。这种关键信息缺失限制了我们对药物疗效的理解。”

为了能够观察这一过程,Blanchard团队开发出新的被称作荧光团的报告分子,这些荧光团发出荧光,能够附着到GPCR上,当发生肾上腺素结合时,指示它的运动。Blanchard实验室也开发出一种新的能够更加准确地追踪这些荧光信号的显微镜。他们随后观察和记录这些运动,并且利用复杂的计算方法了解GPCR如何对它与肾上腺素之间的相互作用、它与细胞中的另一种被称作异源三聚体G蛋白的蛋白之间的相互作用作出应答。G蛋白检测这种应答,让细胞知道GPCR已被肾上腺素激活。

这些研究人员获得高分辨率的高速感光影片,从而揭示出通过GPCR将肾上腺素信号传递到细胞中的分子相互作用细节。对Blanchard团队而言,这是首次揭示出这一过程中的一系列之前从没有观察到的可逆步骤,通过这一过程,激活的GPCR与它的胞内G蛋白相互作用。这允许他们在他们的论文中作出结论,“定量单分子成像研究将在揭示配体依赖性GPCR信号通路中发挥着至关重要的作用。”

Blanchard说,“若没有这些成像技术,这些重要的认识是不可能获得的。这些成像技术让我们加深理解这些分子机器实际上如何发挥作用和如何将信号从细胞外传递到细胞内。能够观察GPCR的内在工作机制对开发用于疼痛控制、心脏病和癌症等疾病治疗的药物产生巨大的影响。这些技术的临床意义是非常深远的。”(生物谷 Bioon.com)

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原始出处:

G. Glenn Gregorio, Matthieu Masureel, Daniel Hilger et al. Single-molecule analysis of ligand efficacy in β2AR–G-protein activation. Nature, Published online 07 June 2017, doi:10.1038/nature22354

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