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近期阿兹海默症相关研究进展一览

来源:生物谷 2017-05-27 16:14

2017年5月25日/生物谷BIOON/---本期为大家带来的是有关阿兹海默症的发病机理与临床治疗相关研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。


(图片摘自www.pixabay.com)





DOI: 10.1007/s00401-017-1722-x

最近由芝加哥大学研究者们做出的一项研究结果发现了阿兹海默症、帕金森以及亨廷顿症三大疾病的共同之处:患者体内的异常蛋白质在进入脑细胞中后都会以相似的方式导致大脑的损伤。

这一发现也许能够解释阿兹海默症、帕金森症、亨廷顿症以及其它神经退行性疾病破坏大脑功能的内在机制。此外,这一发现还提示我们用于治疗某种疾病的疗法或许对于其它疾病的治疗也有用处。

这一研究的通讯作者是Edward Campbell博士,第一作者是William Flavin博士,相关结果发表在《Acta Neuropathologica》杂志上。"促进一些蛋白质沉积以及受损的膜泡的清除能够提高大脑的活性",Campbell说道:"如果我们能够在某一类疾病模型中尝试成功,那么对于另外两类疾病也有一定的借鉴意义"。

神经退行性疾病是由于神经元以及其它脑细胞的死亡引发的症状,不同的疾病影响的大脑区域不尽相同。阿兹海默症破坏大脑的记忆功能,而帕金森症与亨廷顿症则破坏了大脑的运动能力,这三种疾病都有明显的恶化特征,而且目前没有可用的疗法。

此前研究表明这三种疾病都存在蛋白质的异常折叠以及在脑细胞中的沉积,这些沉积块能够在细胞间传递,最终导致细胞的死亡。当然,不同的疾病涉及的蛋白类型有所不同,阿兹海默症中为tau,帕金森症以及亨廷顿症中为alpha-synuclein。

Loyola的这一研究重点在于揭示这些蛋白质沉积在健康的脑细胞中侵染的机制。研究者们认为,一旦蛋白进入细胞,将会进入膜泡之中。进一步,蛋白质破坏膜泡完整性以释放入胞浆中,引起细胞的功能紊乱。

另外,Loyola还研究了细胞对于这一现象的反应:细胞会将这些蛋白质沉积以及膜泡聚集在一起进行清除,但蛋白质具有较强的耐受性。

Flavin认为,他们的研究所发现的蛋白质破坏细胞的方式在三种疾病中十分相似,这是十分令人意外的,此外,Campbell还认为这一发现需要后续的研究加以证实。





最近一项研究成功地设计出了用于皮下注射的靶向阿兹海默症的DNA疫苗。该疫苗能够引发机体产生针对阿兹海默症毒性蛋白的特异性抗体。

这一由Peter O'Donnell Jr.脑研究所的科学家们做出的研究成果在动物水平证明了含有beta淀粉样蛋白的编码DNA的疫苗能够引发良好的免疫反应,而且该疫苗对于临床使用具有一定的安全性。

该研究的共同作者,来自西南医学中心阿兹海默症的主任Rosenberg博士称,此前的疫苗疗法都以失败告终,但这些严峻的事实并不妨碍最新这一研究的价值。他认为我们还需要寻找最佳的接种方式以确保其安全性。毕竟十年前的一项相似的疫苗疗法因为给药方式不当引发了严重的脑溢血症状,这值得慎重考虑。





根据许多研究者们的说法,目前已经有确凿的证据表明体育锻炼能够降低患阿兹海默症的风险。此外,研究者们还确认了这一事实:有规律的体育锻炼能够提高患有阿兹海默症患者的活动能力。这些结论或许对于目前饱受痴呆症直接或间接影响的人群有重要的意义。

"目前确实没有针对阿兹海默症的有效疗法,而且目前对于该疾病的发病风险的干预需求十分强烈",该研究的首席作者,来自UBC的Kathleen Martin Ginis教授说道:"通过对以往研究的汇总分析,我们一致认为体育锻炼是具有实际价值的一种控制阿兹海默症以及其它类型疾病的有效手段"。

Martin Ginis与她的同事们对以往超过150项关于体育锻炼与阿兹海默症之间相关性的研究结果进行了汇总分析,其中一些研究表明体育锻炼确实能够提高患者的生活质量,其它一些研究则检测了每个人的体育锻炼强度与其患阿兹海默症风险之间的相关性。

研究者们认为,常规性的体育锻炼能够提高日常活动能力,对于患有阿兹海默症的老年人来说还能够提高其机动性。此外,对于大众来说,这一疗法还能够提高大众的认知能力以及平衡能力。另一方面,研究者们发现对于那些没有诊断患有阿兹海默症的老年人来说,经常性的锻炼会降低患病的风险。

"这项工作十分有意义",Martin Ginis说道:"我们通过这一研究能够说服大众接受这一流行的观点。最终使得老年人从体育锻炼中获益"。

阿兹海默症是最常见的痴呆症之一,主要症状是神经严重退化导致的认知能力损伤,活动能力减弱,独立性降低。据估计,2050年全球范围内患阿兹海默症的人口数量将达到1.06亿人。





目前世界上有超过20%的成年人面临主观性记忆损伤的困扰,即自我感觉记忆力受到了影响,但实际上并没有记忆缺失的症状。如今,来自宾州州立大学的研究者们发现,对于一些老年人来说主观性记忆损伤会导致阿兹海默症的发生。

护理学系的助理教授Nikki Hill希望能够搞清楚自我感觉记忆力缺陷、抑郁、焦虑以及活跃程度下降等症状是否会随着时间推移导致真正记忆的缺失。此外,其他一些研究者们也希望能够找到针对不同阿兹海默症患者的个体化治疗手段。

对于老年人来说,主观性的记忆损伤伴随着很多负面效应,包括阿兹海默症。但目前我们对主观性记忆损伤以及记忆衰退之间的关系并不清楚。

"我们希望搞清楚为什么在老年人中自我感觉记忆力受损的人群往往真正记忆力衰退的风险要高"。自我感觉记忆力衰退会导致焦虑、抑郁以及社交活动能力的下降,这会进一步提高认知障碍以及患阿兹海默症的风险。"我们做的每一次尝试都会降低阿兹海默症以及相关疾病发生的风险。通过一些手段找到阿兹海默症发生与发展的相关因素对于诊断以及治疗都有很多好处"。

研究者们将会对40000名年龄在55岁以上的志愿者进行为期20年的追踪调查。这些人中一部分称自己存在记忆衰退的现象,其他一些人则没有这一情况。这一项目将会给研究者们机会去比较不同地理区域的人们的相关形状以及对其它一些因素,例如家庭病史、种族、宗教信仰、个体差异等等纳入参考。

根据研究者们的说法,他们最终的目标是开发出基于个体差异的干预疗法。"如果我们能够确定哪些人具有高危险性以及其中的原因,那么就能够提供有效的筛查以及治疗的方案。阿兹海默症是一类慢性的进展性疾病,当确诊的时候往往疾病已经进展到了十分严重的地步,我们希望这一研究能够及早地进行干预延缓,从而阻断这些症状的发生"。



DOI: 10.1038/MP.2017.108



在最近发表在《Molecular Psychiatry》杂志上的一项研究中,科学家们检测了阿兹海默症患者在发病过程的不同阶段大脑中tau蛋白沉积样的扩散特征。这一结果表明沉积斑块的的大小以及其扩散的速度具有明显的个体差异性,而大脑中tau蛋白的水平与记忆损伤的严重程度之间也有明显的相关性。

在阿兹海默症发病的早期,大脑中已经有了tau蛋白的沉积,该蛋白能够对大脑的记忆产生负面的影响。因此,对于疫苗研究者来说它是一个十分有价值的靶点。在最近的这一研究中,来自Karolinska研究所神经学系的Agneta Nordberg教授与她的博士生等人利用PET大脑呈现的手段检测了tau蛋白沉积的情况以及淀粉样斑块在大脑中的存在特征。此外,他们还对大脑细胞的能量代谢情况进行了检测。综上, 作者对这三种指标在疾病发生的不同阶段的变化情况进行了分析。

"长久以来,研究者们都不遗余力地研究tau扩散的特征,而我们则处于领先的地位",Nordberg教授说道:"针对疾病发生过程的前17个月内tau蛋白的扩散特征,此前并没有相关的研究。我们的结果能够帮助提高人们对tau蛋白聚集的理解,以及能够帮助进一步提高tau疫苗的设计以及早期诊断的效率等等"。

该研究囊括了16名来自不同临床机构的阿兹海默症患者,在17个月内,这些患者被要求参加了一系列的神经记忆测试以及大脑的PET扫描。虽然所有的参与者大脑内部都存在大量的淀粉样斑块的沉积,但其大小与扩散速率则具有明显的个体差异。

"我们同时发现了板块的大小与记忆损伤之间的关系,这一现象能够解释为什么不同的患者记忆力的损伤严重程度各有不同。"





根据最近发表在《Neurology》杂志上的一篇文章,一类基因的突变可能会加速有患阿兹海默症风险的人群的记忆力以及思维能力下降的过程。这一基因的名字叫做BDNF Val66Met,或Met。

脑衍生亲神经因子(Brain derived neurotrophic factor,BDNF)是神经亲和素的一种,它能够帮助神经细胞生长、分化以及存活。"我们发现在有患阿兹海默症风险的患者人群中BDNF的突变型'Met'能够加速记忆力以及思考能力的缺失",该文章的作者,来自威斯康星麦迪逊分校的Ozioma Okonkwo博士说道:"由于这一基因的突变能够在阿兹海默症发病之前被检测到,而这一段时期对于治疗来说十分关键。因此该基因可以作为潜在的早期治疗的靶点"。

在这一研究中,研究者们对1023名平均年龄为55岁的志愿者进行了为期13年的追踪观测。这些人都有患阿兹海默症的风险,但在观测的初期身体还比较正常。研究者们对他们的记忆力以及思维能力做定期的评测,同时对其中140名志愿者的大脑中b-淀粉样蛋白的水平进行了成像检测。

这些人中有32%存在Met突变型,而研究者们发现,相比于没有突变的人群,这些突变型人群的记忆力以及思维能力下降的速率明显较快。此外,研究者们还发现这些突变型的人群大脑中b-淀粉样蛋白的水平明显较高。

这项研究的长处在于它是最大的一项有关该基因突变对阿兹海默症发病的影响的相关研究,而不足之处在于该研究的参与者几乎都是白种人,而且对b-淀粉样蛋白检测的相关数据有限。因此,研究者们认为还需要进一步的研究来确认这一发现,并促进医生们开发针对性的治疗方案。





随着人口老龄化的趋势不断上升,阿兹海默症的发病成为越来越重要的健康问题。最近,科学家们试图利用各种手段清除患者大脑中造成疾病的斑块,但是药物的结果往往不尽如人意。

如今,来自洛克菲勒大学的科学家们利用一项最新的技术对阿兹海默症发病的生物学机制进行了解。意想不到的是,他们发现了一种常见于血栓以及炎症反应中的血浆成分在一些患者体内也检查得到。

这并不是第一次将阿兹海默症与心血管疾病联系在了一起。"有大量证据表明锻炼身体能够帮助维持血管的健康以及血流的稳定,同时也能够有效避免阿兹海默症的发生",神经生物学家Sidney Strickland说道:"另外,我们知道阿兹海默症会影响血管系统,就像糖尿病那样,提高人们血管疾病的发生风险"。

如今我们仍然不清楚血液的变化会对阿兹海默症的发病有何种影响,最近发表在《Blood》杂志上的文章则提出了一种可能的线索,并对新药的开发提供了新的可能。

文章指出,一种叫做Factor XII的血浆蛋白是造成血液凝固以及炎症反应的关键酶之一。次前研究表明这些酶促反应会受到beta-淀粉样蛋白的激活,而这一蛋白在阿兹海默症患者的大脑中会形成粘稠的斑块。

由于患有阿兹海默症的患者并不总会产生认知问题,除非发展到疾病程度十分严重的地步。因此,我们难以确定在阿兹海默症发病的早期大脑中究竟发生了什么变化。不过,最近一些研究找到了与发病有关的基因,研究者们因此能够在患者产生症状之前就能够进行准确地诊断。

"我们认为,beta-淀粉样蛋白对Factor XII的激活对于阿兹海默症的发病具有重要影响。由于不能够在人体进行直接的试验,因此我们选择建立小鼠的阿兹海默症模型并观察在Factor XII敲低之后会有哪些表型的变化"。

研究者们利用一种小分子阻断Factor XII的表达。正常情况下,阿兹海默症小鼠相比健康小鼠会有明显严重的炎症反应,然而Factor XII敲低之后的阿兹海默症小鼠则炎症反应程度有了明显的降低。此外,行为学的研究也表明阿兹海默症小鼠在Factor XII基因敲低之后其认知能力有了明显的提升:小鼠寻路的能力相比普通的发病小鼠有了很大的提高,尽管相比正常小鼠仍有缺陷。

这项研究指出了一种可能的引发阿兹海默症的因子,尽管目前还如法确定能否用于新药物的设计,毕竟阿兹海默症多的发病机制十分复杂,也需要大量的研究才能够确定其有效性。(生物谷 Bioon.com)

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