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最新靶向疗法来袭,抗体偶联药物联合治疗有望治愈儿童白血病

来源:医麦客 2017-05-26 10:39

尽管近几年儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的存活率已经有了显着的提高。其中90%的患者有望被治疗,但是不可避免的是,患者必须要接受煎熬的化疗过程。而且这带给孩子们的将是伴随终生的副作用,不育甚至是继发性癌症,而且有些白血病患者对化疗药物表现为耐受。这也是当今ALL治疗一直难以克服的一个障碍。


(白血病细胞,图片来源:University of Manchester官网)

如果患者在经过第一轮强化治疗后,白血病的残余细胞数量仍然处于一个高水平状态,也就意味癌症有很大的几率复发,如果癌细胞卷土重来,那就更不容易对付了。那么如何根除这些残留癌细胞,解决化疗抵抗的问题呢?

化疗抵抗的幕后黑手—5T4蛋白

近期,曼彻斯特大学的研究人员发现了导致最常见的儿童白血病产生化疗抵抗的幕后黑手5T4,它是存在在细胞表面的一种蛋白质。这也就意味着5T4或是治疗白血病的新靶点。对此,相关人员进行了实验研究,并且令人惊喜的是,早期的研究表明使用抗体偶联药物(ADC)靶向5T4蛋白可以有效改善儿童白血病的治疗。相关研究结果发表在《Haematologica》杂志上。


(Researchers,图片来源:University of Manchester官网)

这项研究由Vaskar Saha教授和Peter Stern教授领导完成,相关研究人员根据第一轮化疗后的癌细胞剩余数量,进行分析确定为低复发风险或高复发风险的儿童的样本。研究发现5T4阳性白血病细胞在复发风险高的患者中占有很高的比例,相反在初始治疗反应良好的儿童样本中并未检测到该标记物。5T4阳性白血病细胞数量明显的增多,这也就意味着尽管只存在极少数的残留癌细胞,仍会导致白血病的复发。在接受化疗期间,研究人员发现5T4蛋白这只“幕后黑手”会帮助白血病干细胞从血管迁移到骨髓,为其找到安全庇护所,这就使得这些残留癌细胞更难根除,5T4蛋白完全充当了化疗的保护伞。


ADC药物作用机制

抗体偶联药物(ADC)靶向治疗

研究过程中使用移植到小鼠中的人白血病系统模型,接受辉瑞公司研发的抗体偶联药物(ADC)A1mcMMAF治疗,该药物可以靶向表面具有5T4蛋白的细胞并递送对细胞有毒性的物质,抗体和细胞毒药物的完美契合绝对是抗体偶联药物无可比拟的优势,可谓是“精准的炸弹”。药物能够利用抗体的特异性能够极大提高化学药物有效性,并同时显着降低细胞毒性药物的副作用。


5T4-ADC试验设计

在进行单独治疗的一组,实验结果显示出了非常有效的效果。除此之外,研究人员还对小鼠进行了联合治疗。结果发现当ADC药物联合地塞米松进行诱导治疗时,小鼠的存活率也显着提高。

领导该研究的Vaskar Saha教授表示:“虽然这只是一项早期试验,但我们的研究结果表明,存在于细胞表面的5T4蛋白,可以保护白血病细胞逃脱标准化疗,从而引起其耐药性和复发,通过在小鼠体内靶向5T4,我们已经证明了抗体偶联药物可以选择性地攻击耐药性白血病细胞。

Bloodwise研究主任Alasdair Rankin博士说:“目前针对儿童急性淋巴白血病的化疗,并不总是有效的,并且可能导致终身的副作用。在精准医疗盛行的大环境下,靶向疗法绝对是处于抗癌药物开发的领军地位,不管是单独应用还是联合应用,这种疗法最终都可以使治疗过程变得温和有效。这些早期研究结果有望开辟一个靶向治疗儿童急性淋巴细胞白血病新药物的新局面。

关于辉瑞的在研ADC药物

向肿瘤细胞靶向递送抑制剂是目前肿瘤精准医疗的主要思路之一,而ADC(抗体偶联药物)药物的兴起被认为是这一药物研究方向的重要突破口。因此,诸多制药公司也在ADC药物研究上做了大量投入。当然少不了制药巨头—辉瑞。

其中辉瑞的在研ADC新药inotuzumab ozogamicin 已获FDA优先审评资格,如果一切顺利的话,药物将会获批用于成人复发或难治性急性淋巴细胞白血病。为白血病患者提供新的临床治疗方案。inotuzumab ozogamicin包含一种以 CD22 为靶点的单克隆抗体(mAb)与细胞毒制剂偶联。通过靶向恶性B细胞上的CD22抗原后内化进入胞内,释放出细胞毒制剂刺孢霉素,从而摧毁癌细胞。

关于急性淋巴细胞白血病(ALL)

急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种侵袭性白血病,成人预后不良。目前的基础治疗,采用密集和长期的化疗方式。据估计,2017年将在美国诊断出5970例ALL 病例,约2/5的病例发生于成人。现有的治疗方案,对于新诊断ALL成人患者的治愈率约为20%至40%。复发或难治ALL的成人患者的五年总生存率低于10%。

参考出处:

Doi:10.3324/haematol.2016.158485

https://adcreview.com/pf-06263507-a1-mcmmaf-anti-5t4-monoclonal-antibody-pfizer-pf-06263507-clinical-trials/

http://www.manchester.ac.uk/discover/news/new-antibody-drug-conjugate-could-be-used-to-target-treatment-resistant-childhood-leukaemia/
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