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Nature:里程碑突破!首次在实验室利用人多能性干细胞制造出造血干细胞

来源:生物谷 2017-05-19 23:21


造血干细胞分化图,图片来自A. Rad/Wikipedia。

2017年5月19日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国波士顿儿童医院等研究机构的研究人员首次在实验室中利用能够产生体内几乎任何一种细胞类型的多能性干细胞制造出人造血干细胞。这一进展为研究血液疾病的根本原因和利用病人自己的细胞产生用于治疗目的的免疫匹配性血细胞开辟新的途径。相关研究结果于2017年5月17日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Haematopoietic stem and progenitor cells from human pluripotent stem cells”。

论文通信作者、波士顿儿童医院干细胞移植项目主任George Daley博士说,“我们非常接近于在培养皿中产生真正的人造血干细胞。这项研究是20多年努力的结果。”

尽管利用这些多能性干细胞制造出的细胞是真正的造血干细胞和其他的细胞(即造血祖细胞)的混合物,但是当移植到小鼠体内时,它们能够产生多种类型的人血细胞。

论文第一作者、Daley实验室博士后研究员Ryohichi Sugimura博士说,“这一方法为获取血液遗传病患者的细胞、利用基因编辑校正他们的基因缺陷和产生功能性的血细胞提供机会。这也让我们有潜力通过获取来自万能供血者的细胞无限制地供应造血干细胞和血液。对需要输血的患者而言,这可能潜在地提高血液供应。”

将两种方法结合在一起取得突破

鉴于人胚胎干细胞(ES细胞)是在1998年被分离出的,科学家们一直尝试着利用它们制造出造血干细胞,但是很少取得成功。在2007年,三个研究团队(包括Daley实验室)首次通过基因重编程将人皮肤细胞转化为人诱导性多能干细胞(iPS细胞)。人iPS细胞随后被用来产生多种人细胞类型,如神经元和心脏细胞,但是迄今为止它们仍然不能够产生造血干细胞。

Sugimura、Daley和同事们将两种之前的方法结合在一起。首先,他们让人多能性干细胞(ES细胞和iPS细胞)接触化学信号,这些化学信号指导干细胞分化为在正常的胚胎发育期间产生的特化细胞和组织。这种接触让人多能性干细胞产生生血内皮(hemogenic endothelium),即一种早期的胚胎组织,该组织最终产生造血干细胞,然而在此之前,人们从没有在培养皿中做到这一点。

接下来,Daley团队加入基因调节因子(即转录因子),促进生血内皮进入造血状态。他们鉴定出26种转录因子为潜在的候选物,经过一番筛选,他们最终缩小到仅5种转录因子(RUNX1、ERG、LCOR、HOXA5和HOXA9),它们不仅是产生造血干细胞所需的,而且足以让生血内皮产生造血干细胞。正如在一些基因疗法中所使用的那样,他们利用一种慢病毒将这5种转录因子转运到人生血内皮细胞中。

最终,他们将这些经过基因改造的生血内皮细胞移植到小鼠体内。几周之后,一小部分小鼠在它们的骨髓和血液循环中携带着多种类型的人血细胞,包括红细胞前体细胞、髓系细胞(是单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、血小板和其他细胞的前体细胞)、T细胞和B细胞。一些小鼠在接种疫苗后能够发起人免疫反应。

当采用这种方法时,ES细胞和iPS细胞都同样很好地产生造血干细胞。但是Daley团队对iPS细胞最为感兴趣,这是因为能够直接获得来自患者的细胞,构建疾病模型。

Daley说,“我们如今能够在所谓的‘人源化’小鼠体内构建人血液功能模型。这是我们能够研究血液遗传疾病迈出的重大一步。”

造血干细胞是什么?

Daley团队的方法利用人多能性干细胞产生造血干细胞和所谓的造血祖细胞的混合物。他们最终的目标是实用地和安全地扩大我们制造真正的造血干细胞的能力,同时无需利用病毒转运这些转录因子,以及在产生血细胞之前,利用CRISPR等基因编辑技术校正多能性干细胞中的基因缺陷。

制造真正的人造血干细胞所面临的一大挑战是没有人能够充分地描述这些细胞的特征。

Sugimura说,“经证实,‘观察到’这些细胞是充满挑战的。你能够基于造血干细胞的表面标志物粗略地描述它们,但是即便如此,这不可能是真正的造血干细胞。而且一旦它开始分化和产生血细胞,那么你就不能够返回去研究它,毕竟它已经发生分化了。更好地描述人造血干细胞和更好地理解它们如何发育将会为我们制造出真正的人造血干细胞提供线索。”(生物谷 Bioon.com)

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原始出处:

Ryohichi Sugimura, Deepak Kumar Jha, Areum Han et al. Haematopoietic stem and progenitor cells from human pluripotent stem cells. Nature, Published online 17 May 2017, doi:10.1038/nature22370

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