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2017年5月5日Science期刊精华

来源:生物谷 2017-05-09 21:48


图片来自Science期刊。

2017年5月9日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2017年5月5日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

1.Science:重磅!导入不含CpG岛的DNA让抵抗甲基化的CpG岛发生甲基化
doi:10.1126/science.aag3260

DNA上的化学标记会影响基因表达。在一项新的研究中,来自美国、日本、西班牙和沙特阿拉伯的研究人员开发出一种新的技术来校正这些化学标记发生的致病性异常。这些化学修饰统称为表观基因组,在发育和疾病中与基因组序列本身一样发挥着越来越重要的作用。相关研究结果发表在2017年5月5日的Science期刊上,论文标题为“Integration of CpG-free DNA induces de novo methylation of CpG islands in pluripotent stem cells”。

这种新的技术被用来构建与结肠癌相关的表观基因组突变模型和让源自安格尔曼综合征(Angelman syndrome, AS)患者的干细胞甲基化模式恢复正常。安格尔曼综合征是一种罕见的神经退行性疾病,经常被误诊为自闭症。除了构建表观遗传疾病模型和治疗这些疾病之外,这种技术也有望研究人类发育和生物学特征。

鉴于80%的哺乳动物DNA发生甲基化,Izpisua Belmonte实验室对未发生甲基化的DNA区域感到好奇。自相矛盾的是,这些区域经常富含潜在的甲基化位点,而且往往靠近于转录开始发生的基因区域。然而,在某种程度上,这些被称作CpG岛的区域在正常情形下保持未甲基化。

这些研究人员猜测干扰CpG岛可能会触发新的甲基化。为了测试这种猜测,他们首先利用分子工具将没有CpG的DNA插入到MLH1基因附近的CpG岛中。MLH1基因在正常情形下未发生甲基化,但是如果它发生甲基化,那么它会增加结肠癌风险。作为一种原理验证,他们能够模拟这个结肠癌基因上发生的异常甲基化来开始理解异常的甲基化如何与癌症存在关联。

论文第一作者、沙克生物研究所研究员Yuta Takahashi说,“对CpG岛有趣的是,它们抵抗甲基化。但是通过导入不含CpG的DNA,我们能够撤销阻断它的机制,随后诱导整个CpG岛发生DNA甲基化。”

在了解能够在不发生甲基化的地方诱导甲基化产生,这些研究人员接下来试着将甲基附着到基因组上应当存在但因一些疾病等原因而缺失的地方。安格尔曼综合征是由于异常的DNA甲基化而导致的,这种异常会导致神经元中的UBE3A蛋白丢失。这导致病人出现认知缺陷。利用这种新的技术,他们校正了这种异常的DNA甲基化,并且在培养皿中,恢复安格尔曼综合征神经元内的UBE3A蛋白水平。

根据这些研究人员的说法,最为激动人心的是他们引入的所有甲基化模式在一段时间之后是稳定的,但是对其他的表观遗传技术而言,这一点是做不到的。即便移除这种不含CpG的DNA也不会影响这种新的甲基化。这一发现为重写CpG岛上的表观遗传标记提供一种方法,同时也有助认识让CpG岛免受DNA甲基化的机制。

2.Science:揭示胞嘧啶甲基化调节人转录因子的DNA结合特异性机制
doi:10.1126/science.aaj2239; doi:10.1126/science.aan2927

在一项新的研究中,来自瑞典卡罗琳斯卡研究所的研究人员绘制出人细胞中的不同DNA结合蛋白如何对DNA分子的某些生化修饰作出反应。他们报道一些主调节蛋白能够激活基因组中在正常情形下因表观遗传变化而没有活性的区域。他们的发现有助更好地理解基因调节、胚胎发育和导致癌症等疾病的过程。相关研究结果发表在2017年5月5日的Science期刊上,论文标题为“Impact of cytosine methylation on DNA binding specificities of human transcription factors”。

DNA分子以由四种碱基组成的核苷酸序列的形式携带着遗传信息。这四种碱基是腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)和胸腺嘧啶(T),能够被认为基因组语言中的字母。较短的核苷酸序列形成确定体内的蛋白在何时和何处产生的DNA片段。

DNA字母C存在两种形式:胞嘧啶(C)和甲基胞嘧啶(Ç),它们能够被认为是同一种字母(或者说碱基),差别在于前者没有重音符号,而后者具有重音符号,即Ç。DNA碱基甲基化是一种表观遗传修饰,即基因组中存在的一种生化变化,但这种变化不会改变DNA序列。字母C的这两种形式并不对基因表达的蛋白产生影响,但是它们能够对在何时和何处表达这些蛋白产生重大的影响。之前的研究已证实字母C发生甲基化的基因组区域经常是没有活性的,而且很多转录因子不能够结合到这种含有甲基化的Ç的序列上。

通过分析上百种不同的人转录因子,这些研究人员如今发现某些转录因子实际上偏好这种甲基化的Ç。它们其中就包括在胚胎发育中起着重要作用的转录因子,以及在前列腺癌和结直肠癌产生中发挥着重要作用的转录因子。

论文通信作者、卡罗琳斯卡研究所医学生物化学与生物物理学系研究员Jussi Taipale教授说,“这些结果提示着这些‘主’调节因子能够激活基因组中在正常情形下没有活性的区域,从而导致发育期间器官形成或者促进细胞中导致癌症等疾病的病理变化。”

3.Science:重大突破!阐明细胞因子IL-10抵抗炎症机制
doi:10.1126/science.aal3535; doi:10.1126/science.aan2691

结肠炎是一种影响肠道的严重疾病。对结肠炎病人而言,免疫系统抵抗人体自身的肠道细菌,从而导致炎症产生。为了抵抗这种炎症,科学家们已着重关注一种被称作IL-10的化学信号分子。IL-10是一种抗炎性细胞因子。尽管已知IL-10在控制炎症和阻止肠炎中发挥着至关重要的作用,但是仍不清楚的是,它是如何做到这一点的。

在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学医学院和哈佛医学院的研究人员以缺乏这种IL-10信号的小鼠和病人为实验对象,研究了这种炎性反应。他们发现IL-10的作用机制是阻断巨噬细胞(作为这种炎性反应的一部分)的代谢。具体而言,他们发现IL-10抑制脂多糖诱导的葡萄糖摄取和糖酵解,促进氧化磷酸化。再者,他们还证实IL-10通过诱导一种被称作DDIT4的mTOR抑制剂产生来抑制mTOR活性。相关研究结果发表在2017年5月5日的Science期刊上,论文标题为“Anti-inflammatory effect of IL-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages”。论文通信作者为耶鲁大学医学院免疫学系研究员Ruslan Medzhitov。

这些研究人员也注意到IL-10通过促进线粒体自噬(mitophagy)来清除受损的线粒体。这种细胞损伤的堆积会促进炎症产生。线粒体是细胞内的能量工厂。受损线粒体的特征是较低的膜电势和高水平的活性氧。在结肠炎模式小鼠和炎症性肠病患者体内,当IL-10信号缺乏时,巨噬细胞内堆积着受损的线粒体,这会导致NLRP3炎性体异常激活和IL-1β产生。

4.Science:人工智能在德州扑克游戏上首次战胜人类职业玩家
doi:10.1126/science.aam6960

在一项涉及到数十位参与者和4.4万手扑克的研究中,Matej Moravčík等人证实人类历史上第一次,人工智能(AI)在德州扑克游戏上战胜了人类职业玩家。这项研究的突破性意义在于:AI在非完整信息的博弈游戏中,战胜人类职业对手。

DeepStack总共与33位人类选手进行了4.4万手的较量,分别在2016年11月7日和12月12日之间于线上举行对局。最终获胜的前三位选手,分别有5000、2500和1250加元的奖励。以下是对局结果。结果显示,DeepStack的平均赢率为492 mbb/g(一般人类玩家到50 mbb/g就被认为拥有较大优势,750mbb/g 就是对手每局都弃牌的赢率)。

5.Science:为什么有段时间不吃肉,会特别想吃肉?
doi:10.1126/science.aal3245

为什么有段时间不吃肉,会特别想吃肉?美国时间4日《科学》杂志刊登的一项研究发现,可能是大脑中一类多巴胺神经元在“捣鬼”。

论文第一作者、美国约翰霍普金斯大学医学院博士后刘绮丽5日接受科技日报记者采访时表示,酵母是果蝇的主要蛋白质来源,把酵母从食物中去除后,果蝇会因蛋白质缺乏而对蛋白质更渴求,更偏爱酵母从而摄入大量酵母。但是此前人们对这种神经调节机制知之甚少。

他们研究发现,原来是一类多巴胺神经元在“捣鬼”。根据这些神经元在果蝇大脑中的投射区域,研究人员将其命名为DA-WED。当这些神经元失活时,即使果蝇被喂食缺乏蛋白的食物,它们对酵母的偏爱和摄取也会大大降低,但对水和盐分等的摄取欲望则不受影响。相反,人为激活DA-WED神经元,即便果蝇已经摄取了足够蛋白质,还是会对蛋白质如饥似渴,从而摄入过量的蛋白质。

研究人员对DA-WED的监测发现,当果蝇处于蛋白质饥饿状态时,这些神经元会变得更加活跃。有趣的是,活跃的DA-WED神经元不仅诱发果蝇对蛋白质的渴求,还会造成果蝇对另一类它们平时十分偏爱的营养物质——糖类的排斥, 从而使得果蝇专心摄取高蛋白质、低碳水化合物的食物,以便迅速恢复体内的蛋白质平衡。研究人员进一步发现,这种双重功效是由DA-WED神经元的两个不同分支通过两种不同的多巴胺受体,分别作用在两类不同的下游神经元中实现的。刘绮丽指出,饮食中蛋白质的含量对整体食物的摄取量有深入的影响,该研究加深了人们对蛋白质摄取调控机制的理解,为治疗肥胖症提供了潜在的线索。

6.Science:揭示出班图人群在非洲和北美的扩散和遗传适应
doi:10.1126/science.aal1988

在针对遗传多样性的很多调查中,非洲人是未被充分代表的,这会阻止我们研究人类进化和现代人群健康的能力。Etienne Patin等人研究了说班图语的人(以下称班图人)的遗传多样性。班图人占撒哈拉沙漠以南非洲人的三分之一。他们的研究结果揭示出班图人的适应性基因渗入可能起源自其他的非洲人群,包括特定的免疫相关基因。将这种信息用于非裔美国人中提示着基因从非洲流动到美洲要比之前认为的更加复杂。

7.Science:人类和果蝇中的负向选择涉及协同上位性
doi:10.1126/science.aah5238

大多数人在其基因组中携带着至少一些潜在有害的突变。但是这些突变对人的影响并没有得到很好的理解。Mashaal Sohail等人研究了人类和果蝇基因中的功能缺失突变。他们发现有害的功能缺失突变在基因组中彼此之间相隔的距离比预期中的更远,这提示着基因交互作用促进负向选择。因此,额外的突变并没有表现出加性效应,而且整体选择参数并不是由基因组中的突变总数唯一促进的。这就解释了为何能够维持高水平的变异,以及为何性别和重组是有益处的。

8.Science:揭示果蝇背部上的感觉毛自组装过程
doi:10.1126/science.aai7407

果蝇背部上的感觉毛(sensory hair)整齐地排列着。这种分布的有序性促进人们基于这些感觉毛的组装特征构建模型。如今,Francis Corson等人在发育中的表皮组装成成排的感觉毛时利用数学模型再现了基因效应。他们的研究提示着这种感官场(sensory field)通过自组装而产生,而且能够适应表皮的大小。

9.“青年千人计划”入选者史大林教授团队研究成果在Science杂志发表
doi:10.1126/science.aal2981

4月27日,Science杂志提前在线发表我校环境与生态学院史大林教授团队的研究论文“The complex effects of ocean acidification on the prominent N2-fixing cyanobacterium Trichodesmium”。该研究以海洋生态系统中重要的“新氮”贡献者——束毛藻(Trichodesmium)为对象,通过系统性的实验室机理探究和海上现场实验,发现因大气CO2上升而引起的海洋酸化抑制束毛藻的固氮作用,且该负效应随着海水中铁浓度的下降而加剧。这一研究成果不仅揭示了海洋酸化对束毛藻的影响及其机制,而且为先前国际上就该科学问题的争议提供了科学解释,对于深入理解全球变化下碳、氮的海洋生物地球化学循环具有重要的意义。

海洋初级生产者浮游植物在海洋和全球碳循环中扮演着举足轻重的角色,调节着全球气候。氮是浮游植物生长所必需的元素,其缺乏限制了全球面积一半以上海区的初级生产力。束毛藻是海洋生态系统中“新氮”的重要来源之一,可贡献高达50%的全球海洋总固氮量,对海洋初级生产力以及碳、氮生物地球化学循环起着至关重要的影响。工业革命以来,近三分之一人类活动排放的CO2进入海洋,导致其正以迄今3亿年以来最快的速度酸化。海洋酸化将怎样影响束毛藻的固氮作用,其碳、氮生物地球化学效应和气候效应如何,是国际海洋全球变化研究的热点和焦点。围绕该重大科学问题,近年来国际上开展了一系列的研究,但报道的研究发现却截然相反,且原因不明。有的研究表明海水酸化显著促进了束毛藻生长和固氮,而有的研究则报道酸化起抑制作用。针对这一备受关注却悬而未决的科学问题,史大林教授带领的研究团队开展了系统性的实验室和现场研究工作。

在束毛藻生活的寡营养海区,痕量金属铁是其生长和固氮作用最重要的限制因子之一。然而,先前报道海洋酸化促进束毛藻固氮作用的室内研究,使用的均是富营养的人工海水培养基。史大林教授研究团队采用痕量金属洁净操作技术,以天然寡营养海水为培养基开展研究,并创新性地从区分海洋酸化过程中CO2上升和pH下降的双重效应入手,发现CO2升高对束毛藻固氮的促进作用弱于海水pH下降对其的抑制作用,导致海洋酸化的净效应为抑制束毛藻固氮,且该负效应随着海水中铁浓度的下降而增强。实验表明,藻细胞内的pH随着海水pH的下降而下降,束毛藻上调固氮酶的表达以应对由此引起的固氮速率降低,同时加大能量生产用以维持细胞内的pH稳态(pH homeostasis)。鉴于固氮酶合成和能量生产过程对铁的高度需求,铁限制条件加剧了酸化的负效应。此外,通过系统的受控培养实验,研究团队发现先前其他研究小组报道的海洋酸化对束毛藻固氮的促进作用,很可能是因人工海水培养基中金属和氨的污染所导致的假象。在室内实验的基础上,史大林教授研究团队依托国家自然科学基金共享航次,在国际上首次对铁限制下的天然束毛藻群落开展了酸化研究,通过在南海寡营养海区的现场痕量金属洁净受控培养实验,发现海水酸化在降低固氮速率的同时上调了固氮酶基因的转录,表明酸化导致固氮效率下降,这与实验室的机理研究结果相吻合。(生物谷 Bioon.com)

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