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Neuron、Nature两篇论文揭示Ω-3脂肪酸在维持血脑屏障完整性中发挥着关键作用

来源:生物谷 2017-05-08 23:44


图片来自Gu Lab/Harvard Medical School。

2017年5月8日/生物谷BIOON/---作为一种食物化合物,Ω-3脂肪酸因它们的健康益处而备受称赞。如今,在一项新的研究中,来自美国哈佛医学院和布罗德研究所的研究人员发现Ω-3脂肪酸似乎也在保持血脑屏障完整性中发挥着至关重要的作用。血脑屏障保护中枢神经系统免受血源性细菌、毒素和其他病原体的伤害。相关研究结果发表在2017年5月3日的Neuron期刊上,论文标题为“Blood-Brain Barrier Permeability Is Regulated by Lipid Transport-Dependent Suppression of Caveolae-Mediated Transcytosis”。论文通信作者为哈佛医学院神经生物学副教授Chenghua Gu。

Gu领导的一个研究团队在这项研究中首次在分子水平上解释血脑屏障如何通过抑制转胞吞作用(transcytosis)保持关闭状态。转胞吞作用一种通过囊泡在细胞间运输分子的过程。他们发现这些囊泡的形成受到中枢神经系统中的血管细胞脂质组成的抑制。这种脂质组成涉及Ω-3脂肪酸和其他脂质之间的平衡,而这种平衡是由脂质转运蛋白Mfsd2a维持的。

尽管血脑屏障是一种至关重要的保护中枢神经系统免受伤害的进化机制,但是在运送治疗性的化合物到大脑中时,它也代表着一种重大的障碍。

阻断Mfsd2a活性可能是一种让药物跨过血脑屏障进入大脑中来治疗脑癌、中风和阿尔茨海默病等一系列疾病的策略。

Gu说,“转胞吞作用在中枢神经系统血管中如此之低,从而确保血脑屏障具有不能渗透的性质。针对这一点,这项研究给出首个明确的分子机制。我们对血脑屏障是如何受到调节的仍然有很多是不清楚的。更好地理解这个机制将允许我们开始操纵它,以便安全地和高效地将药物运送到大脑中。”

血脑屏障是由位于中枢神经系统血管内壁的内皮细胞组成的。这些血管内皮细胞通过紧密连接(tight junction)连接在一起,阻止大多数分子在它们之间传递,包括多种靶向大脑疾病的药物。在2014年的一项发表在Nature期刊上的研究中,Gu和她的同事们就已发现一个基因和它编码的蛋白Mfsd2a抑制转胞吞作用,并且在维持血脑屏障中发挥着至为重要的作用。缺乏Mfsd2a的小鼠尽管拥有正常的紧密连接,但是具有较高的囊泡形成率和“泄漏的”血脑屏障。Mfsd2a蛋白是仅在中枢神经系统血管内皮细胞中发现的。

不利条件

在当前的研究中,Gu、论文第一作者、哈佛医学院神经学学生Benjamin Andreone和他们的同事们研究了Mfsd2a如何维持血脑屏障。

Mfsd2a是一种将含有二十二碳六烯酸(DHA)的脂质运送到细胞膜中的转运蛋白。DHA是一种在鱼油和坚果中发现的Ω-3脂肪酸。为了测试这种功能在血脑屏障中的重要性,Gu团队构建出Mfsd2a发生突变的小鼠,在这种突变中,单个氨基酸替换关闭这种蛋白运送DHA的能力。他们将一种荧光染料注射到这些小鼠体内,观察到泄漏的血脑屏障、较高的囊泡形成率和转胞吞作用,这一切都反映了这些小鼠完全缺乏Mfsd2a。

通过对大脑毛细血管内皮细胞和肺部毛细血管内皮细胞(没有屏障性质,不会表达Mfsd2a)的脂质组成进行比较,Gu团队揭示出大脑内皮细胞中的含有DHA的脂质水平增加了2~5倍。

进一步的实验揭示出Mfsd2a通过抑制胞膜窖(caveolae, 一种通过一小部分细胞膜内陷而形成的囊泡)来抑制转胞吞作用。果然不出所料,具有正常的Cav-1蛋白但缺乏Mfsd2a的小鼠表现出较高的转胞吞作用和具有泄漏的血脑屏障。Cav-1是一种形成胞膜窖所需的蛋白。然而,同时缺乏Mfsd2a和Cav-1的小鼠表现出较低的转胞吞作用和具有不能够渗透的血脑屏障。

Andreone说,“我们认为通过将DHA整合到细胞膜中,Mfsd2a从根本上改变了细胞膜的脂质组成,使得它不适合形成这些特定类型的胞膜窖。即便我们在几十年前在血脑屏障细胞中观察到较低的囊泡形成率和转胞吞作用,但是这是一种细胞机制首次能够解释这种现象。”

通过揭示出Mfsd2a的作用和它如何控制中枢神经系统中的转胞吞作用,Gu和她的同事们希望发现打开血脑屏障允许药物进入大脑并且停留在其中的策略。他们当前正在测试一种能够潜在地阻断Msfd2a功能的抗体的疗效,以及胞膜窖介导的转胞吞作用是否能够被用来让药物跨过血脑屏障。

Gu说,“很多可能有效地抵抗大脑疾病的药物很难跨过血脑屏障。作为一种附加策略,抑制Mfsd2a可能允许我们增加转胞吞作用和运送抵抗β-淀粉样蛋白的抗体或选择性攻击肿瘤细胞的化合物。如果我们能够找到一种跨过血脑屏障的方法,那么这种影响将会是巨大的。”(生物谷 Bioon.com)

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原始出处:

Benjamin J. Andreone, Brian Wai Chow, Aleksandra Tata et al. Blood-Brain Barrier Permeability Is Regulated by Lipid Transport-Dependent Suppression of Caveolae-Mediated Transcytosis. Neuron, 3 May 2017, 94(3):581-594, doi:10.1016/j.neuron.2017.03.043

Ayal Ben-Zvi, Baptiste Lacoste, Esther Kur et al. Mfsd2a is critical for the formation and function of the blood–brain barrier. Nature, 22 May 2014, 509(7501):507–511, doi:10.1038/nature13324

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